《BiomedResInt.》杂志年12月29日在线发表SantacroceA,KampMA,BudachW,H?nggiD.撰写的综述《中枢神经系统放射外科放射生物学Radiobiologyofradiosurgeryforthecentralnervoussystem.》（doi:10.//.）
根据Leksell所说，放射外科治疗的定义为“通过完整的颅骨，对一个小而关键的颅内容积进行单次高剂量的照射。”（“thedeliveryofasingle,highdoseofirradiationtoasmallandcriticallylocatedintracranialvolumethroughtheintactskull.”）在60年代早期概念提出以后，及在80年代后期概念引入到临床治疗方案中以前，对良性和恶性病变应用放射治疗，是通过不同的分割达到累积剂量。剂量分割的原理是为了减少靶区容积周围正常组织损伤的风险。对恶性肿瘤细胞培养线性放射生物学研究，以及接受常规分割放射治疗患者的临床经验，有助于建立放射生物学原则。放射外科治疗提供单次高剂量辐射，可转化为一种特殊的有毒副作用的放射性生物学效应。在50年代后期，放射生物学研究开始研究高剂量聚焦辐射对中枢神经系统的影响。目前众所周知的是，当单次高剂量的电离辐射被传送时，用于剂量分割的放射生物学原理是不可照搬的。本文综述对中枢神经系统放射外科治疗的放射生物学。
3.3.关于中枢神经系统放射外科治疗的放射生物学的争议
自从放射外科概念提出以来，放射外科治疗始终是医生们争论的焦点。自90年代初以来，已经发表了许多论文，描述适形立体定向单次疗程辐射所包含的所有的问题。
有必要提及下列几点：
1.中枢神经系统被归类为晚反应组织，接受的α/β比值为2。
2.高剂量聚焦照射靶区的传递过程意味着高度适形所产生的毒副作用被限制在靶区体积尚，而高剂量的陡降衰减，可以避免周围组织的损伤。
3.对中枢神经系统的放射治疗的剂量分割的原理是为了避免可能出现的放射性坏死所带来的临床后果。
正如先前在文献中所报道的，对于使用放射外科治疗来良性脑部病变，如动静脉畸形（AVMs）和良性肿瘤，存在一个共识，但放射外科治疗对恶性肿瘤的治疗作用受到质疑。在对恶性病变的分割过程中，预期会有一个改善的比率。这个论点是基于这样一种概念，即乏氧细胞可以重新建立其氧化状态，并在使用多次分割治疗时变得更为敏感。由于AVMs和良性肿瘤属于晚反应的组织，所以难以通过分割治疗获益。
几个月后，对所提问题的答复提出了一种更详细的分类，以供对中枢神经系统进行放射外科治疗中对靶区和周围组织应用：
1.晚反应组织中包含晚反应靶组织：AVM，
2.晚反应性组织包围着晚反应靶组织：脑膜瘤/神经鞘瘤，
3.晚反应组织中包含早反应靶组织：低级别胶质瘤，
4.晚反应组织包围着早反应靶组织：胶质母细胞瘤/转移瘤。
根据这个过于简化的分类，放射外科治疗的指证似乎相对简单。然而，必须考虑一些变量：中枢神经系统的不同解剖部位对辐射的耐受性是不同的，而第二对颅神经视神经交叉和脑干则代表一个剂量限制因素。靶区体积对放射外科治疗指证起着重要作用。最后，所使用高度适形的辐射剂量需通过不同的技术和设备去实施，在应用放射外科治疗前必须考虑技术和设备的差异。
放射外科中LQ公式的可靠性。正如先前所报告的，LQ模型简单而方便，到目前为止，一直是使用常规分割放射治疗肿瘤中计算等剂量的最有效的方法。
尽管目前在临床分割放射治疗中使用LQ公式，但如果应用于放射外科治疗，会有一定的局限性。首先，LQ模型不宜应用于≧8Gy的剂量。其次，到目前为止，很小的靶区体积（主要直径2厘米）的线性二次模型的有效性还没有得到足够的研究。这意味着，根据最新的临床资料，如果与单次剂量治疗相比，如果接受认为良性或缓慢生长的肿瘤的α/β比值低，那么增加对生长缓慢的肿瘤或非肿瘤性病变的分割次数可能不会对肿瘤带来生物学上的更好的效应。此外，高度适形得放射外科治疗可以避免周围组织剂量暴露;因此，要考虑剂量分割折中以求得在影像上肿瘤得到控制和正常周围组织反应之间的平衡，这取决于所提供的剂量、靶区体积和周围重要功能结构。为了得出结论，做了许多努力，将高剂量应用于良性病变（10Gy）推导出生存曲线，得出未必确实的值，从而因α/β比值过高导致错误估计风险，从而证实这种模型在放射外科治疗中的有效作用。正如之前在所发表的文献中对2Gy分割放射治疗和单次分割放射外科治疗的等效剂量的估计，使用α/β=2，通常脑组织被认为属于晚反应组织。
高剂量辐射的LQ公式的可靠性现在仍然是争论的焦点。越来越多的实验室和临床资料分析显示，通过应用LQ模型进行放射外科治疗或高剂量辐射分割，可能会对等效剂量进行错误估计。在Shibamoto等最近的评论中，他们强调，许多临床医生使用LQ公式将低分剂量的剂量转换为30-32。此外，据报道，随着生物有效剂量模型的引入（床=D（1+D//）19，这个问题变得更加复杂了，因此
高剂量辐射的LQ形式的可靠性现在仍然是争论的焦点，28、29。越来越多的实验室和临床资料分析显示，通过应用LQ模型进行放射治疗或高剂量辐射分数，可能会对等量的剂量进行错误估计。在他最近的评论中，Shibamoto和他的同事强调，许多临床医生使用LQ形式将大分割剂量进行转换。此外，据报道，随着生物有效剂量模型的引入（BED=（1+d/[α/β]），这个问题变得更加复杂，从而使整个问题变得不容易理解。
如果应用于1-8Gy的剂量范围内的等剂量效应，从实验室数据和正常组织数据中所得出的结果证实LQ公式的可靠性。然而，其他作者也提出LQ公式和等剂量效应曲线的有效性，也适用于超过8Gy的剂量。与这些理论推断相反的是，同样的作者报告了进一步的实验数据，这些实验数据显示出了矛盾的结果，特别是将LQ模型运用在脊髓的可靠性上，作为晚反应组织，分割剂量达到10Gy。
由于这种不确定性，进一步的数学模型也被引用：特别强调了最近提出的生存曲线模型，线性二次方程线性模型（LQL），和广义线性二次方程模型（gLQ）。每一种模型都被开发为改进或现有模型，试图得出结论，从而更好地适应高剂量范围的等剂量效应曲线;这些模型的经验在某种程度上是非常有限的，值得进一步的临床应用和实验室的线性证据供临床实践中使用。
这些相互矛盾的发现也得到了先前来自匹兹堡的报告的证实，该报告来自于对临床数据的放射生物学分析所得出的结果。
（1））从常规分割（1.5-4Gy每次分割）到高剂量（12-25Gy）单次分割放射外科治疗，线性二次方程不能可靠地表示等效辐射效应。
（2））辐射损伤概率的数学模型需要考虑到靶区/肿瘤组织的辐射反应可能影响周围正常组织的反应。
（3））放射外科治疗靶区的主要放射反应是通过靶组织或肿瘤的血管来调节的。
3.4.中枢神经系统放射外科治疗的实验线性证据
在放射治疗中计算等剂量效应的线性二次方程模型的有效性得到了详细的描述。该模型是基于特定细胞靶体（即：DNA链)受到辐射发生可能的直接相互作用的辐射直接作用的发生率。由于LQ的生存曲线随着辐射剂量的增加而不断向下弯曲，一些作者认为LQ公式可能高估了每次分割的高剂量的辐射治疗所导致的细胞死亡。
相反，临床结果表明，LQ模型实际上低估了立体定向放射治疗或放射外科治疗的肿瘤控制。因此，与DNA链断裂和/或染色体畸变一起的其他机制可能涉及到肿瘤对立体定向放射治疗或放射外科治疗的效应。
许多实验模型研究放射外科治疗对中枢神经系统的影响。放射外科治疗的影响程度仍未得到充分的了解，特别是用常规放射治疗剂量的术语进行描述。
良性肿瘤如果考虑应用放射外科治疗良性颅内病变，如脑膜瘤和神经鞘瘤等，可以观察到对脑膜瘤和其他良性肿瘤的放射生物学作用是细胞毒性和辐射引起的血管损伤的结合，已经得到报道。
在放射外科治疗前庭神经鞘瘤和脑膜颅后，在放射外科治疗后的48小时内，可以观察到，与对照组相比，放射外科治疗后凋亡的细胞数量增加了一倍。
转移瘤一些研究人员报告说，细胞凋亡可能也在放射外科治疗恶性肿瘤的早期发挥重要作用。关于脑转移瘤，必须考虑到一些问题。如先前所报告的一项RTOG剂量递增研究（RTOG90-05）显示了复发脑转移瘤放射外科治疗后脑组织的剂量耐受情况。确定了一种治疗方案，分别应用8、15和12的初始剂量，分别针对直径小于20毫米，21-30毫米，31-40毫米的脑转移瘤。以3Gy递增的方式增加处方剂量，直到样本人群中发现超过30%的患者出现毒副反应。最后建议为24、18和15Gy，分别针对直径小于20毫米、21-30毫米和31-40毫米的转移瘤。此外，据报道，通过对脑转移瘤的组织学进行分层，并未发现在无进展生存率和肿瘤控制方面存在差异。
功能性疾病放射外科治疗放射外科治疗的一个新兴领域是功能性神经功能障碍的治疗，有意思的是，在50年代后期放射外科被引入临床应用后，功能性疾病的放射外科治疗被第一个临床应用。半个世纪后，我们可以描述文献中出现的各种治疗适应证。
关于这个问题的第一个实验是在传送Gy的剂量到小的体积产生靶区组织坏死（Kondziolka等报告，在一个月内，坏死直径3x5毫米，在接下来的几年里，保持不变）。在使用4毫米圆锥准直器的情况下，观察到预期靶区的更好结果。所应用的剂量因靶区体积不同而不同，从Gy的丘脑毁损术到80Gy的三叉神经痛治疗。据Kondziolka和他的同事报告，放射外科治疗后的靶区体积的组织学特征是：靶区体积坏死，周围2毫米的边缘胶质增生，以及正常的脑组织。根据最近的研究结果，即使是在功能性放射治疗中使用较高剂量精准靶向治疗，也不会对周围的组织造成血管损伤。
放射外科治疗中血管损伤的问题众所周知，放射外科治疗的放射生物学效应是基于低剂量放射治疗后直接的细胞毒性作用。
另一方面，人们普遍认为，瘤体内微环境对肿瘤细胞的放射敏感性有很大的影响，而瘤体内微环境与肿瘤微血管系统的功能状态密切相关。
从AVM的放射外科治疗或脑膜瘤的放射外科治疗中获得的信息显示，在放射外科治疗后正常血管很少会发生管径大小变窄或闭塞,因此他们得出结论,相较周围的正常血管，肿瘤的异常血管或血管畸形相对对放射外科治疗敏感，因为已被确定没有发生过穿支闭塞从而导致梗塞。另一方面，也必须说，造成正常毛细血管损伤的几率与剂量的增加成正比。
在最近的一篇文献回顾中，对在立体定向高剂量大分割放射治疗和放射外科治疗后肿瘤血管损伤的进行研究分析。作者指出，在每日剂量为1.5-2.0Gy的常规分割放射治疗的早期阶段，人体肿瘤的功能血管保持不变或略有改善，但在治疗后期逐渐缩窄。通过将超过10Gy辐射剂量在单次分割或将20-60Gy以有限数量的分割传送实施后，严重的血管损伤会导致细胞内微环境恶化和能观察到肿瘤细胞的间接死亡。值得注意的是，关于辐射诱发血管损伤的实验数据表明，单次疗程的高剂量辐射会导致血管体积减小和血管通透性增加。研究中还发现，辐射诱导血液灌注、功能性血管内体积和血管通透性的改变，直接关系到内皮细胞的功能完整性和活性。根据其他实验线性证据，作者严格区分了从正常和肿瘤组织中提取的内皮细胞，将其分别归类为放射耐受性的和放射敏感性的，表明发展中的血管比成熟的血管更具放射敏感性。
最特别的是，作者报告在直接辐射损伤后，内皮细胞死亡将导致微观或宏观的局灶性血管损伤，以及受影响的毛细血管状血管破裂。在辐射后不久，由于内皮细胞的损伤，接着内皮细胞之间的空隙增宽，肿瘤的血管通透性迅速增加。由于血管通透性导致血浆进一步外渗，可能会增加毛细血管狭窄红细胞浓度增加，从而导致血液灌注延迟或停滞。此外，毛细血管通透性增加可增加血管外或间质血浆蛋白浓度，从而提升组织间质液压力。间质液压力的升高高于血管内血压将导致血管破裂。因此，当肿瘤接受照射后，间质液压力的升高，导致至少一部分血管发生破裂，在早期可能发生功能性血管减少。当辐射后脑实质细胞死亡，肿瘤体积缩小，肿瘤血管床可能会进一步紊乱、聚集和碎片化。
作者的结论认为，辐射诱导的血管损伤和由此导致的肿瘤细胞的间接死亡在肿瘤接受高剂量大分割放射治疗和放射外科治疗后的效应中起着重要的作用。此外，增强的免疫反应和对癌症干细胞的增加的辐射，可能涉及到立体定向分割放射治疗和放射外科治疗后的肿瘤效应。
放射外科治疗的毒副作用。放射外科治疗的新兴应用的讨论的最后一点是放射外科治疗后大脑结构的不同剂量耐受。根据中枢神经系统的放射生物学特性，属于“晚反应组织”。尽管并不是所有的大脑区域，包括颅神经，都有同样的重要功能。
放射外科治疗后颅神经损伤的发生率在文献中得到了很好的描述。需要考虑的变量是所提供的剂量和它的分布（等剂量线）、受辐射组织的体积、受影响的组织的敏感性，以及任何先前接受照射的病史。根据目靶区体积和位置，临床表现可能有很大的不同。正如先前所报道，对同一病变区域进行分割放射治疗的病史似乎除了对视神经以外，会进展出现脑实质水肿产生有限的影响。每对颅神经对剂量辐射有特定的耐受性。根据放射外科治疗和常规分割放射治疗的临床经验感觉神经似乎是最敏感的，其次是躯体感觉神经和运动神经。视觉通路前部是最敏感的结构，因此意味着第二对颅神经（视神经）的受照剂量应该是需要考虑的因素。许多发表的报告称放射外科治疗后的视神经的最大耐受剂量为8Gy。然而，最近的研究表明，10Gy的最大耐受剂量可能与更好的影像技术有关。剂量分割数据之间的相关性，使医生将视神经的α/β值参考值设为1，以计算分割治疗和放射外科治疗剂量方案的等效剂量。
此外，AVM放射外科治疗的临床经验也允许在脑实质中定义特定的剂量耐受。AVM放射外科治疗研究组的结果显示，在脑部进行放射外科治疗后，影像放射损伤变化的可能性没有差别。相反，在前额部区域观察到的临床副作用进展是最为敏感的，其次是顶叶、颞叶、小脑、脑干和脑干和丘脑/基底节，是最敏感区域。
体积剂量效应的问题。中枢神经系统放射外科治疗中的一个主要问题是，在一个疗程中，不仅是高度适形性的剂量，也有靶区体积的影响，才能达到一个剂量分割日程表相同的放射生物学效应。根据实验数据，如果脊髓受辐射的体积从20毫米减少到2毫米，在单次疗程中，老鼠脊髓的耐受量从20Gy增加到80Gy。
对于直径大于3厘米的靶区体积，靶区边缘剂量衰的减逐渐变平，从而增加正常组织受辐射的体积，进而增加毒副作用的发生率。更好地认识到中枢神经系统结构对高剂量辐射日程的耐受力的问题仍然有待调查，需要进一步研究。
4．结论
特别是中枢神经系统的放射外科治疗的放射生物学，对临床适应证和在单一疗程中所使用的治疗辐射剂量，起着至关重要的作用。目前应用剂量分割的数学模型能够预测迟发神经系统副作用的发生率，但不适用于超过8Gy的剂量。因此，为了避免迟发并发症，需要高剂量梯度的高度适形放疗。靶区位置和容积对于实现所需的适形是至关重要的。目前对放射外科治疗的适应证包括小的静止的或复发的良性病变和脑转移瘤，在过去的几年里，也包括根据影像发现而没有组织学证实的小的良性病变。功能性神经疾病的放射外科治疗是一个新兴领域，其结果令人鼓舞。如前面所诉，放射外科治疗对脑肿瘤微环境的影响仍在研究中。放射外科治疗后的生物效应的发病机制可能是独一无二的。在有关高剂量、单次分割和电离辐射对神经系统组织的放射生物学效应的基础方面还有待研究，尤其需要确定对这种特殊辐射技术可靠的数学模型。应特别强调高剂量辐射后血管损伤的机制和放射外科治疗中中枢神经系统的耐受剂量。
伽玛刀张南大夫赞赏
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