探索布景
脑膜瘤是成人中最罕见的重心神经系统原发肿瘤，WHO分级基于病理学特点将其分为良性（1级）、非模范（2级）和间变性（3级）。大大都1级脑膜瘤患者能够经过手术全切或随访观测，10年总生计率约为90%。手术和喷射诊疗是2级和3级脑膜瘤的准则诊疗法子，但不少肿瘤在诊疗后复发，复发后不够灵验的诊疗机谋。因而2级和3级脑膜瘤的5年生计率为60%和30%。浑身化疗对复发脑膜瘤一般是失效的，这些肿瘤的6个月无进取生计率仅为26%。纳武单抗（Nivolumab）是一种针对PD-1受体的单抗类药物。在某些肿瘤中，程序性仙游配体1（PD-L1）高表白时，抗PD-1诊疗可博得较好的疗效。探索觉察，脑膜瘤细胞和肿瘤微处境中的免疫细胞可表白PD-L1，而且表白水准与肿瘤的级别与预表态关。一项单臂2期临床探索采取纳武单抗诊疗复发2/3级脑膜瘤患者，并评估了肿瘤渐变负荷（TMB）和肿瘤模范中的免疫细胞亚群密度，以评估纳武单抗对复发2/3级脑膜瘤的疗效及其机制。
探索法子
☆探索策画与患者本探索是一项单臂、盛开标签的2期临床探索，招募≥18岁，经结构病理学阐明的2级或3级脑膜瘤患者。肿瘤经最大领域平安切除以及喷射诊疗后仍涌现进取，KPS≥70。入组时患者肿瘤进取或既往担当诊疗的次数无穷制，但请求在放疗结尾12周后，或担当药物诊疗4周后（或5个半衰期，取较短时光）涌现进取。
☆探索环节
患者每2周担当1次纳武单抗mg静脉打针，直至肿瘤进取、弗成耐受的毒性、违抗探索策动或撤退知情许可。探索采取CTCAE4.03准则对不良事情举行分级。并遵循RANO准则举行疗效评估。遵循免疫诊疗的疗效评估准则，临床病症不乱而存在影象学进取的患者容许于确认肿瘤进取前赓续担当诊疗。一旦确认进取，将最后觉察影象学进取的日期追究为进取日期。患者的神经性能评估采取NANO准则。
☆分子标识物解析
本探索采取外显子测序本领探测个肿瘤关系基因的渐变和拷贝数变动，并解析了肿瘤渐变负荷（TMB）。采取免疫组化和免疫荧光法对免疫诊疗关系的标识物举行染色，并对免疫细胞亚群举行半定量解析。
☆探索止境
本探索的重要止境为6个月的无进取生计率（PFS-6），次要止境为客观反映率ORR、PFS、总生计时光OS和平安性。一项综述提议，将PFS-6做为复发脑膜瘤重要探索止境的意义，并经过聚会解析数据，将PFS-6到达26%做为有进一步探索意义的阈值（KaleyTetal.）。因而本探索假定在模范量为25名患者时，该探索有90%的大概将患者得PFS-6增添25%（26%-51%）（单侧显著性水准0.1），当统计收场时，要是至罕见10名患者在诊疗6个月时没有进取，则推辞担当失效假定，即纳武单抗被以为值得开展进一步临床探索。
探索了局
☆患者基线特点年3月至年3月，公有25名患者入组。幕上肿瘤15例（60%），颅底肿瘤8例（32%），又有2例患者同时存在幕上和颅底肿瘤。颅底肿瘤的体积（中位数mm2）大于幕上肿瘤（中位数mm2）。10例患者（40%）存在高病发灶。绝大大都患者（96%）在入组时肿瘤进取2次或以上，个中48%的患者进取2次，48%的患者进取3次及以上。60%的患者既往担当过≥3次手术，72%的患者既往担当过≥2次放疗。72%的患者既往未担当药物诊疗，88%的患者入组时未运用激素诊疗。探索开端时，除1名患者存在1度淋巴细胞节减外，其它患者淋巴细胞计数平常。探索截至时，全数患者均中止诊疗，个中肿瘤进取是中止诊疗的重要出处（76%），患者均匀担当诊疗5.5周期周期（1.5-25周期）。探索截至时生计11例（44%），仙游14例（56%）。
☆诊疗了局
中位随访时光为21.47月，中位PFS和PFS-6别离为5.56月和42.4%。中位OS和OS-12别离为30.93月和80%。图2显示了入组患者的PFS和OS。在单要素解析中，唯一肿瘤地方（幕上肿瘤）和对数肿瘤体积与OS关系，但在多要素解析中上述目标与OS均不关系。哄骗RANO准则对疗效举行评估，个中1例患者（患者05）在担当2次纳武单抗诊疗后涌现显然的假性进取，患者担当病灶的近全切除手术，病理查验显示病灶内没有伶俐的肿瘤细胞，共存在大批的免疫细胞浸湿。术后影象学显示剩余的加强病灶逐渐节减，最后该患者的疗效评估为PR。而其它15例患者疗效评估为SD。若哄骗RANO脑膜瘤评估准则，疗效评估为SD的15名患者中，2例患者可被评估为MR（均为间变性脑膜瘤），1例患者无奈评估。其它患者评估为PD。
图2：显示患者生计和关键事情的SwimmerPlot图
☆平安性
纳武单抗的耐受性精良，未涌现预期除外的不良事情。5名患者因存在大概与诊疗关系的不良事情而中止用药，个中3名患者复原了诊疗。个中包含1例1级结肠炎、1例2级输液反响应1例2级葡萄膜炎。另2名患者在复原诊疗前肿瘤涌现进取，包含1例2级免疫性脑病和1例4级视神经炎。未涌现与诊疗关系的仙游，但1名存在较大颅底脑膜瘤的患者死于吸入性肺炎。
☆哄骗NANO评分举行神经性能评估
基线时对24名患者（96%）举行NANO评估，在全数患者的个策动评估时光点中结尾84个，整体结尾率为77.1%。在9名到达PFS-6的患者中，7名患者结尾了最少70%的评估。有5名患者的神经性能坚持不乱，而2名患者在未涌现影象学进取时即涌现NANO评分的恶化。个中1名患者在PD前2月NANO评分恶化，而另一名患者未涌现影象学进取，但肌力评分从2分下落至3分，随后鄙人一次评估时复原到2分。该患者随后4.5年内未涌现影象学或NANO评分的进取。
☆免疫关系标识物的解析
公有15例肿瘤可解析TMB，个中2例（患者01、患者05）TMB较高，其它肿瘤的TMB低于10/Mb（中位数5.32/Mb）。采取IHC对肿瘤微处境举行解析（共6例），个中4可博得诊疗后肿瘤模范。在诊疗前的肿瘤模范中，单核/巨噬细胞（CD阳性细胞）的百分比高于CD4+/CD8+T细胞，后者占对比低。其它，大大都肿瘤的PD-1或PD-L1表白较低。诊疗后的肿瘤模范中，3例模范的免疫细胞亚群和免疫标识物较诊疗前没有显然差别。1例模范（患者19）的TMB为4.8，髓样细胞和CD8+T细胞的数量，以及PD-1和PD-L1的表白水准显著提升，提醒在纳武单抗诊疗后形成了与诊疗关系的免疫激活形势（图3A）。但受模范量束缚，无奈对比免疫细胞亚群的数量在基线时和诊疗后变动的关系性。
图3A；患者19在诊疗后CD、CD8阳性细胞数量，以及PD-1、PD-L1的表白显著提升
探索者对2例高TMB患者的肿瘤微处境举行探索。病例05得了间变性脑膜瘤，TMB为38/Mb，且存在错配修理基因MSH2外显子2-5的纯合性缺失。该患者在结尾25周期的诊疗后，肿瘤延续缓和，延续超越4.5年（图3B）。患者01也得了间变性脑膜瘤，TMB为19.01Mb，体现出多种致病性的基因渐变和染色体变动，包含染色体1p、10、14、18、22的杂合性缺失，以及CDKN2A/B的纯合性缺失（图3C）。经8个月纳武单抗诊疗后的肿瘤模范显示免疫细胞高度浸湿。基因测序未觉察MLH1、MSH2、MSH6或PMS2基因的反常。患者肿瘤进取后担当手术。术后行喷射诊疗，并担当3次贝伐单抗诊疗缓和脑水肿。该患者在入组后的生计时光为57+月。经过量重结构成像（t-CyCIF）对上述2例患者诊疗先后的肿瘤模范举行解析。纳武单抗诊疗后CD4+和CD8+T细胞以及巨噬细胞（CD14阳性）数量显著增添。跟着抗肿瘤反映的激活，诊疗后免疫细胞群的增殖增添。其它，在诊疗后B淋巴细胞、调治性T细胞，以及PD-1和PD-L1阳性细胞的表白增添。
图3B-C：显示患者05和01在诊疗先后CD4+和CD8+T细胞以及巨噬细胞（CD14+）数量显著增添。增殖性肿瘤细胞（CD8-、CD14-、Ki-67+）节减，免疫细胞群（CD8+/CD14+、Ki-67+）增添。商议
本探索是首个哄骗PD-1压制剂诊疗脑膜瘤的临床探索，在本探索中，纳武单抗诊疗后患者PFS-6为42%，未能到达重要探索止境。遵循RANO准则，1名患者到达PR，2名患者为MR。本探索阐明PD-1压制剂对脑膜瘤整体上是灵验的，耐受性精良，未涌现无意或严峻的不良反映。探索声明，TMB的增添与免疫查验点压制剂的疗效关系。本探索中的，16例可评估的肿瘤模范中整体TMB较低，87.5%的肿瘤为低TMB。其它，TMB与PFS和OS没有关系性。本探索中，较高TMB的2名患者博得了永恒生计，1名到达PR的患者肿瘤渐变负荷较高，且存在MSH2基因渐变。即使在脑膜瘤中错配修理基因渐变特别罕见（0.6%），但本探索帮助将PD-1压制剂用于错配修理基因弊病的脑膜瘤。肿瘤浸湿性淋巴细胞（TIL）在大大都2-3级脑膜瘤中的数量较少。本探索中，诊疗前肿瘤CD4+和CD8+T细胞的数量较少，单核/巨噬细胞浸湿增添。1例肿瘤在纳武单抗诊疗后肿瘤的免疫微处境产生了变动，髓系细胞和CD8+T细胞数量增添，PD-1和PD-L1表白增添。
本探索初次在脑膜瘤临床探索中哄骗NANO评分评估患者的神经性能，该评分法子具备客观，患者和好的特色，可灵验调整到脑膜瘤临床探索中。值得留意的是，有1名患者在影象学进取前2月NANO评分提醒神经性能下落，这申明该评分可猜测肿瘤的进取和诊疗的失利。
本探索中，纳武单抗未能提升复发2/3级脑膜瘤患者的PFS-6，多数患者可从该诊疗中获益。来日有须要将TMB做为肿瘤诊疗的标识物，以提升免疫查验点压制剂诊疗的疗效。其它，将PD-1压制剂与放疗连接，以坚固抗肿瘤免疫反映，也是来日改革复发高等别脑膜瘤预后的探索方位。
文件起因：
WenyaLindaBietal.ActivityofPD-1blockadewithnivolumabamongpatientswithrecurrentatypical/anaplasticmeningioma:phaseIItrialresults.Neuro-Oncology..24(1),-敬请留意：本文仅供关系业余人员研习参考之用，文中的全数音信均不做为诊断和诊疗疾病的根据。如涌现文中形色的病症，请实时就诊。其它，本文仅节选原文的一部份，实质大概不完全或与原文存在差池，若需更完全的音信请参阅原文。
编译：赵赤
审校：张俊平
编译做家先容赵赤医生，硕士探索生学历，结业于京都医科大学“5+3”本硕连读临床医学业余。完备神经肿瘤外科及肿瘤分子生物学探索布景。
以第一做家身份颁发焦点期刊2篇。
审校大师先容
姓名：张俊平
职称：主任医生、硕士生导师
职务：神经肿瘤化疗重心主任
出诊时光：周二上昼、周四上昼
门诊预定-
床位预定-
预定长途会诊-
张俊平主任助理
领会关系脑肿瘤诊治常识、养分、病愈引导，请