//研究背景
神经纤维瘤病（NF）包含了一组独特的遗传疾病，其中患有NF的儿童和成人容易患上神经系统良性和恶性肿瘤。这篇综述的目的是讨论患有1型NF（NF1）和2型NF（NF2）的个体中出现的CNS肿瘤的频谱，其病因和对这些肿瘤患者的合理治疗选择。本文是对临床前和临床数据的综述，重点是治疗在儿童和成人NF1和NF2中遇到的最常见的CNS肿瘤。
神经纤维瘤病（NF）涵盖至少三种不同的医学疾病，包括1型NF（NF1），2型NF（NF2）和神经鞘瘤病。每种疾病都有不同的遗传病因。尽管这三种疾病均以周围神经鞘瘤（神经纤维瘤或神经鞘瘤）为特征，但用于对每种疾病进行准确临床诊断的标准十分明确，可以很容易地将一种疾病与另一种疾病区分开。
//神经纤维瘤病１型
视神经胶质瘤
患有NF1的个体的最常见脑肿瘤是OPG，通常为15％至20％。这些肿瘤被分类为毛细胞星形细胞瘤，不会发展为高级别的恶性肿瘤。从眼眶后视神经到坐骨后视神经辐射的视光通路中的任何位置均可产生OPG（图1A-1D）。OPGs是儿童肿瘤，最常发生在7岁以下的儿童(平均年龄为4.5岁)。最初有症状的儿童比那些偶然发现的肿瘤儿童更有可能需要治疗。
图1
与NF1相关的OPG相关的视力丧失的危险因素包括年龄，视力/放射线受累以及女性。在研究中，年龄小于2岁的儿童以及患有视神经系统/放射神经胶质瘤的儿童更有可能出现视力下降并需要治疗。尽管在患有NF1的男性和女性中OPG的频率相似，但两项研究发现，与NF1相关的OPG的女孩比男性需要的治疗频率更高，尤其是限于视神经的OPG。
少数与NF1相关的OPG的幼儿会出现性早熟的迹象。NF1相关的OPG症状性儿童的一线治疗方法是卡铂/长春新碱治疗，可使50%到60%的治疗个体肿瘤稳定。然而，目前尚不清楚这种疗法是否会导致视力恢复，而视力恢复仍然是儿童和成人NF1的终生发病源。因此，目前在临床试验中正在寻求旨在抑制由于NF1丢失而过度激活的生长控制途径的疗法（表1）。
表1
脑干胶质瘤
患有NF1的个体中第二常见的脑肿瘤是BSG。相对于与NF1相关的OPG，与NF1相关的BSG的研究相对较少，少数报告描述了20至30例患有这些肿瘤的儿童的临床特征。通常在神经影像学研究中偶然发现，这些影像学用于监测已知OPG的生长或发现头痛的病因（图1E）。与NF1相关的OPG相似，这些肿瘤通常是毛细细胞星形细胞瘤，出现在脑干内的任何部位（中脑，脑桥和延髓）。与OPG相比，与NF1相关的BSG的儿童往往年龄稍大（平均年龄为7至8岁）。这些儿童通常患有中脑肿瘤，导致阻塞性脑积水（图1F），需要进行脑室腹膜分流或内镜下脑室造口术。目前的治疗方法还包括卡铂/长春新碱化疗。但是，分子靶向药物疗法也在进行临床试验评估。
成人胶质瘤
低等级的神经胶质瘤经常在患有NF1的儿童中观察到。尽管与NF1相关的OPG和BSG不会进展为恶性肿瘤，但患有NF1的年轻成年人容易发生恶性神经胶质瘤。然而，患有NF1的年轻人患这些致命癌症的风险增加了10到50倍。因此，应通过神经影像学检查迅速评估表现为颅内压升高，新发癫痫发作或神经系统缺陷的成年人。但是与NF1相关的恶性神经胶质瘤的预后较差，并且治疗与普通人群中患有恶性神经胶质瘤的成年人的治疗相似。
//神经纤维瘤病２型
前庭神经鞘瘤
NF2患者中最常见的脑瘤是前庭神经鞘瘤(VS)，在90%到95%的NF2患者中可以观察到。双侧VSs是这种肿瘤易感性疾病的病理特征。VSs可增强对比度，最好通过高分辨率，增强对比度的T1加权MRI以及通过内耳道的连续细切来进行评估（图2A）。考虑到其解剖位置，VSs患者通常会出现听力下降，耳鸣或失衡，或这三种症状的组合。
图2A
直到最近，还没有针对VS的有前途的医学疗法，将这些肿瘤的治疗局限于外科手术或放射外科手术。在过去的几年中，出现了许多分子靶向治疗方法（表2）。贝伐单抗是一种特异性针对血管内皮生长因子的人源化免疫球蛋白单克隆抗体，由近％的VS表达。最近的研究表明，贝伐单抗治疗可导致部分但并非全部NF2患者的听力改善和肿瘤缩小。
表2
脑膜瘤
脑膜瘤是NF2患者中发生的第二大常见肿瘤。在45％至58％的NF2患者中观察到颅内脑膜瘤，而在大约20％的患病个体中发现脊髓性脑膜瘤。与散发性脑膜瘤相比，颅内脑膜瘤的数量往往多，并且往往在年轻时发生。对比剂给药后脑膜瘤均匀增强，最好用对比增强的T1加权MRI进行评估（图2B）。脑膜瘤的临床症状通常与其大小和解剖位置有关。迄今为止，尚无针对与NF2相关的脑膜瘤的成熟治疗方法，目前正在进行分子靶向药物疗法的临床研究。
图2B
室管膜瘤
室间隔膜瘤存在于33％至53％的NF2患者中，其中宫颈线或子宫颈髓交界处是最常见的受累解剖部位。在MRI上，这些肿瘤在T2加权序列上表现为高强度肿块，这在T1加权序列上表现为等强度。大多数与NF2相关的室管膜瘤是增强对比的肿瘤（图2C）。脊髓室管膜瘤的临床症状是可变的，并取决于肿瘤的大小和解剖位置。与散发性肿瘤相比，大多数与NF2相关的脊柱肿瘤无症状。因此，只有不到20％的这些肿瘤患者是有症状的，而髓内脊髓肿瘤的患者最常见的是背痛，无力或感觉障碍。尽管通常使用观察来追踪无症状肿瘤，但对于具有NF2相关症状的脊髓性室管膜瘤的患者，手术切除通常是有效且可治愈的。因为大多数与NF2相关的脊髓室管膜瘤是II级肿瘤，所以大体全切除术通常是治疗的主要手段，而放射疗法则保留用于复发性或残留性肿瘤。目前正在对这些肿瘤的分子靶向疗法进行评估。
//未来疗法
分子病因
NF1是由位于17号染色体上的NF1基因的种系突变引起的。尽管仅此突变就足以满足某些与NF1相关的临床特征，肿瘤的形成需要在剩余的正常NF1等位基因中发生体细胞突变。通过这种方式，NF1基因的两个拷贝在NF1相关的癌症中失活，导致NF1蛋白(神经纤维素)的表达丧失。神经纤维素通常会抑制RAS介导的生长，因此它在肿瘤细胞中的丢失导致RAS活性升高，细胞增殖和存活增加(图3A)。活性RAS通过一系列小蛋白级联传递其促生长信号，这些蛋白被激酶磷酸化，从而导致RAS下游效应因子(如MEK、AKT)的连续激活。在神经胶质细胞中，神经纤维素的丢失导致MEK和AKT的激活，两者都可以聚集在雷帕霉素(MTOR)的机制靶点上。随着RAS信号通路关键成分的阐明，一些分子靶向治疗已经进入临床试验，包括MEK和mTOR抑制剂（表1）。
图3A
NF2抑癌基因位于染色体22q上，其蛋白与结构连接蛋白家族具有惊人的序列相似性，称为蛋白4.1分子。在这些蛋白4.1家族成员中，含有Ezrin、Radixin和Moesin的分子亚类（ERM蛋白）与Merlin最相似（图3B）。不同组织类型的报告已经证明，Merlin可以通过大量不同的、不交叉的信号通路来控制细胞生长，包括MEK、YAP、mTOR、ErbB2、SRC、FAK和RAC1效应器，这些信号通路包括MEK、YAP、mTOR、ErbB2、SRC、FAK和RAC1效应器。其中一些效应器已经成为治疗干预的可行靶点，如ErbB2和mTOR，抑制这些信号分子的药物现在正在进行人体临床试验（表2）。
图3B
药物发现和评价的临床前模型
随着我们进入精密医学时代，我们有望在NF1和NF2CNS肿瘤方面取得卓越进展。但是，就剂量和结果衡量而言，以与人类临床试验最相似的方式部署这些临床前平台非常重要。这与NF1相关的OPG和与NF2相关的VS特别相关，在啮齿类动物试验中，视力和听力损失分别应视为成功指标。此外，患有NF相关性脑肿瘤的个体在性别，种系NF基因突变和共存的遗传变化方面代表异质性群体。完全捕获这种异质性的多样化小鼠的使用对于鉴定最有可能对任何给定疗法产生反应的人群至关重要。我们需要更好地校准对庆祝临床前结果的期望。在啮齿类动物研究中为肿瘤反应设置更高的标准可能会在人类临床试验中产生更大的疗效。总而言之，自年代初发现NF1和NF2基因以来，我们已经走了很长一段路，现在已可以为这一高危人群中出现的CNS肿瘤找到有效的医学疗法。
//原文信息
本文于年6月22日在线发表于jco.org，第一作者是JianCampian和DavidH.Gutmann，通讯作者为DavidH.Gutmann，华盛顿大学医学院神经病学系为通讯单位。
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