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年5月31日/医麦客新闻eMedClubNews/--胶质母细胞瘤(GBM)是恶性4级肿瘤，发展非常迅速，并且可以影响任何年龄的任何人，预后极差，因此也被称为“终结者”。目前，GBM尚无治愈方法，但是科研界正在追求通过免疫疗法来解决这一“毁灭性”的疾病。
日前，加拿大初创生物技术公司EmpiricaTherapeutics在CellStemCell期刊上发表了一项研究，展示了其开发的靶向CD的CAR-T细胞在GBM小鼠中显示出希望：有助于减轻肿瘤负担并改善小鼠模型的存活率。
CD靶向疗法
CD抗原被认为是肿瘤干细胞(CSCs)的特异性标记物，在多种实体瘤中表达。CD在肿瘤细胞中表达对癌症的发展具有重要意义，CD+肿瘤起始细胞是多种侵袭性癌症中化学和放射耐药的已知标志物，可能会导致肿瘤异质性。
在年，麦克马斯特大学（McMasterUniversity）的一个研究团队便从人脑肿瘤中鉴定出一组神经干细胞，而这些神经干细胞的表面带有CD。同时，研究人员发现，这些表达CD的细胞可以分化成与原始肿瘤细胞相同的细胞，证明了CD干细胞是GBM生长所必需的。因此靶向CD的疗法或许可以成为GBM的一种治疗策略。
▲图片来源：CellStemCell经过多年研究，该研究团队于近日在CellStemCell期刊上发表了一篇题为TheRationalDevelopmentofCD-TargetingImmunotherapiesforGlioblastoma的研究论文，为CD靶向疗法治疗GBM或其它高表达CD肿瘤类型的策略提供了进一步的理论支持。CDCAR-T具有更优的活性
该研究中，研究人员报告了三种靶向CD的治疗方法，分别是RW03-IgG，一种免疫球蛋白G（immunoglobulinG，IgG）；第二种是双特异性T细胞衔接子（dual-antigenTcellengager，DATE）；第三种就是CDCAR-T。▲三种CD靶向疗法（图片来源：CellStemCell）研究人员在实验室和小鼠模型中对这三种疗法进行了测试。结果显示，这三种疗法都表现出针对源自患者的CD+GBM细胞的活性；抗CDDATE和CDCAR-T在原位GBM异种移植模型中具有良好的活性。该研究的第一作者ParvezVora表示：“我们发现在人GBM临床前模型中，与其它两种方法相比，CDCAR-T具有更强的活性。”在该研究中，研究人员还对CD靶向疗法的安全性做了研究。结果发现CDCAR-T不会对正常的CD+造血干细胞产生不利的影响，不会诱发原位GBM异种移植模型发生急性全身毒性。此外，研究人员正在探索结合CDCAR-T的治疗策略，以完全阻断GBM的复发。研究人员认为这种疗法可能对其它耐药的CD+肿瘤患者有效。▲SheilaSingh博士（图片来源：empiricatx）该研究的通讯作者、麦克马斯特大学外科系教授与加拿大干细胞与癌症研究主席SheilaSingh博士表示：“我们的研究为GBM中具有侵袭性CD+肿瘤干细胞的患者群体提供了新的概念见解。希望我们的工作能推动开发针对这些患者的治疗方法。”基于研究得出的数据，该研究团队成立了EmpiricaTherapeutics，该公司的目标旨在到年前将CAR-T候选产品推进临床试验，用以治疗复发性的GBM。研究人员对这一发现感到非常鼓舞，于是他们成立了一家名为EmpiricaTherapeutics的初创公司，该公司的目标是到年将CAR-T药物用于复发性胶质母细胞瘤患者的临床试验。
市场、挑战与研发进展
胶质母细胞瘤约占所有脑肿瘤的15％，全球预计每年将近,人被诊断出来。胶质母细胞瘤具有高度侵袭性、易复发、致死致残率高的特点，其5年总生存率是所有人类癌症中最差的肿瘤之一。尽管进行了积极的治疗，中位生存期约为15个月。但是，有3-5％的患者可以存活超过3年，被称为长期存活者。不幸的是，尽管采用了积极的多模态治疗方法，绝大多数患者仍将早期进展或复发。另一方面，GBM的肿瘤微环境具有免疫抑制作用也是免疫疗法难以攻克的障碍，一旦CAR-T到达肿瘤部位，就会引发肿瘤中的免疫抑制调节性T细胞的产生，并且导致了额外的免疫抑制途径的上调。除了靶向CD策略，抗IL-13RA2、EGFRVIII和HER2的CAR-T细胞疗法已经在胶质母细胞瘤的临床治疗中进行了测试，并显示出有希望的结果，以及更多在研的免疫疗法，如肿瘤疫苗等。???年4月，AIVITABiomedical对其候选产品自体树突状细胞（DC）疫苗AV-GBM-1在针对胶质母细胞瘤（GBM）的2期临床试验（NCT）进行了年终分析，结果显示：接受AV-GBM-1治疗的GBM患者总生存率为76%，对照组为48%。推荐阅读：针对恶性脑瘤治疗的DC疫苗临床二期数据乐观，抗原源自自我更新的肿瘤启动细胞丨医麦猛爆料???年3月，希望之城的科学家设计出一种基于氯毒素（CLTX）的CAR，并且根据该研究小组发表在ScienceTranslationalMedicine上的研究报告称，装备了这种CLTX-CAR的T细胞能够消退原位异种移植胶质母细胞瘤肿瘤模型中的肿瘤，并且没有引起任何不良反应。基于该结果，希望之城与美国国家癌症研究所合作启动了一项1期临床研究，以评估CLTX-CART的安全性和有效性。推荐阅读：Science子刊：基于蝎毒的CAR-T细胞可以有效消退致命脑瘤且安全可靠，希望之城即将进行人体试验丨医麦猛爆料???年3月，VBIVaccines公司公布了其针对GBM的疫苗免疫治疗候选药物VBI-的最新临床试验数据，表明了VBI-为对疫苗应答的复发胶质母细胞瘤患者带来了总体生存获益。疫苗应答者12个月的总生存率（OS）为83％（n=5/6），无应答者则为33％（n=3/9）。在可评估的A部分患者中，疫苗应答者的生存期中位数为14.0个月，比无应答者（7.75个月）延长了6.25个月。患者在所有剂量水平均耐受良好且安全，尚未观察到与疫苗相关的安全信号。???年3月，Immunomic公司宣布完成与美国FDA的pre-IND会议，就其用于治疗新诊断GBM的疫苗候选药物ITI-的首次人类第一阶段试验和开发计划进行了磋商。ITI-是一种研究性的质粒DNA疫苗疗法，基于该公司专有的UNITE平台，用于治疗新诊断为GBM的患者。ITI-被设计靶向巨细胞病毒（CMV）的pp65，IE-1和gB病毒抗原，该抗原在GBM中表达，正常脑细胞中不表达。推荐阅读：重磅！对抗“致命脑瘤”，治疗性疫苗带来总体生存获益丨医麦猛爆料???年12月23日，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在NatureMedicine上发表了一篇文章，报告了胶质母细胞瘤肿瘤对检查点阻断剂耐药的原因，为治疗胶质母细胞瘤提供了新的潜在靶点，提出了针对CD73加上PD-1和CTLA-4阻断的联合治疗胶质母细胞瘤的策略。
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???年11月，Celularity在年神经肿瘤学会(SNO)年会上展示了一项临床前数据，证实了NK细胞疗法CYNK-的体内抗多形性胶质母细胞瘤活性，显示了CYNK-在多形性胶质母细胞瘤中的治疗潜力。
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???年7月11日，一篇发表在《细胞代谢》上的研究中发现了一种抗癌新靶点，一种名为LPCAT1（溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶)的酶，研究人员在小鼠的多种癌细胞中耗尽LPCAT1时（包括高致死性胶质母细胞瘤和侵袭性肺癌等癌症），发现恶性肿瘤急剧缩小，小鼠生存时间得到提高。
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???年，南京凯地生物科技有限公司（KAEDIBiotech）在JournalforImmunoTherapyofCancer上发表的一篇文章中，展示了其靶向NKG2DL的KD-CAR-T可以高效清除胶质瘤细胞及其胶质瘤干细胞，在胶质瘤xenograft动物模型中，KD-CAR-T能够完全清除肿瘤并维持动物长期无肿瘤负荷生存状态。
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???年6月2日，第55届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，MimiVax公布了SurVaxM疫苗在胶质母细胞瘤的研究数据，数据显示中位总生存期为30.5个月，展示了优异的疗效和免疫原性，且毒性极小。年11月13日，复星医药获得MimiVax许可，在中国大陆、香港及澳门特别行政区及领域内独家临床开发和商业化肿瘤免疫治疗产品SurVaxM。
???年12月19日，DavidReardon团队发表在Nature上的论文，报告了了个性化的新抗原疫苗在胶质母细胞瘤的I/Ib期研究数据，该疫苗产生的免疫T细胞会到达脑肿瘤中，使癌细胞周围产生热的炎症环境，可显著改善胶质母细胞瘤患者的生存期，中位生存期达到了16.8个月。
???年6月28日，杜克大学癌症研究所于NEJM上公布了PVSRIPO溶瘤病毒疗法在胶质母细胞瘤的1期临床试验数据，研究结果表明：2年生存率为21%，已经比历史数据(14%)高出50%；3年生存率同样为21%，历史数据仅为4%，足足高出5倍之多。
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???年6月1日，加州大学洛杉矶分校和Northwest公司公布了DCVax-L疫苗治疗新诊多形性胶质母细胞瘤的III期临床研究数据，入组临床超过三年的患者中，67例(30％)存活超过30个月，44例(24.2％)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5至88.2个月。在论文发布时，参加试验的名患者中有名(32.6％)仍然保持存活。
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???年，希望之城的研究团队在《新英格兰医学杂志》发表了一篇CAR-T治疗GBM患者的案例报告。研究人员开发了一款靶向IL13Rα2的CAR-T细胞疗法，并在一名GBM患者身上进行了试验，试验结果表明该CAR-T细胞导致了肿瘤的消退，在持续约7.5个月的反应期间，患者的生活质量有了显著改善，包括停止全身糖皮质激素和恢复正常生活活动。参考资料：
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