闫翔 曾敏 董佳 彭宇明 韩如泉
首都医科医院麻醉科
国际麻醉学与复苏杂志,,40(11):-.
DOI：10./cma.j.issn.-..11.
基金项目
医院管理局重点医学专业发展计划（ZYLX）；
医院管理局“登峰”人才培养计划（DFL）；
首都卫生发展科研专项项目（-2-）
REVIEWARTICLES
神经外科显微手术的发展和神经功能监测技术的普及，使择期脑肿瘤患者术后神经损伤明显降低，术后康复加快，而颅内出血及静脉血栓成为延迟出院的重要因素。脑肿瘤患者围手术期抗血小板、抗凝药物的应用及复合手术的开展，使得围手术期凝血功能管理更加复杂多变。凝血功能减退可致颅内出血，是术后短期死亡的首要因素，危害程度不亚于恶性肿瘤本身；凝血功能亢进增加静脉血栓、肺栓塞的发生率，导致术后神经功能障碍及死亡风险明显增加，住院时间和医疗花费明显增加，并且严重降低患者远期生活质量。
1 脑肿瘤术后凝血不良事件发生及危害
神经外科手术止血难度高，手术时间长。凝血功能异常是围手术期出血及血栓发生的重要因素。脑肿瘤患者围手术期凝血功能异常可表现为脑实质内血肿、硬膜下血肿、静脉血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE）。既往文献报道术后24h内脑出血和卒中的发生率分别为3.6%和3.4%，其中1.3%的患者因颅内出血而行二次开颅手术；同时术后早期也是VTE的高风险期，深静脉血栓及肺栓塞的发生率分别为2.6%和1.0%。深静脉血栓表现为回流区域疼痛、水肿，肺栓塞表现为呼吸急促及心脏负担加重，严重影响患者的预后，显著增加患者休克［比值比（oddsratio，OR）=10.9］、切口愈合延迟（OR=8.2）、感染（OR=6.0）及死亡（OR=3.8）的风险。
2 脑肿瘤术后凝血功能异常的危险因素
围手术期凝血功能异常受术前患者的一般情况、合并症、治疗方案等多方面因素影响，需要个体化评估异常因素。
2.1 出血危险因素
颅内出血是术后短期内二次手术的首要原因，阿司匹林或华法令增加颅内出血的危险，术前必需明确抗血小板药物、抗凝药物用药史及具体的停药时间。我国肝炎病毒感染多发，肝功能受损患者的血小板、凝血因子及纤维蛋白原数量减少、功能减退，呈出血倾向。长期服用抗癫痫药物的患者，血浆纤维蛋白原水平明显减低。丙戊酸治疗期间，肝的合成功能及巨核细胞的数量和功能减低，Ⅷ因子水平降低，标准凝血试验对新型口服抗凝药敏感度较低，需血小板黏性试验评估其对凝血功能的具体影响。
不同手术类型、手术入路、肿瘤病理类型的患者，出血风险也存在差异。Nittby等的回顾性研究中观察到急诊手术，后颅窝入路手术和脑膜瘤手术是术后早期出血的危险因素。术中出血导致的凝血因子和血小板的丢失和功能不良，液体输注对血液的稀释作用等，均对凝血功能均造成不同程度的损伤。
2.2 血栓危险因素
脑肿瘤患者VTE发生率高，一旦进展为肺栓塞，术后早期死亡风险将增加18倍。既往文献报道VTE的独立危险因素包括：年龄和BMI的增加、急诊入院、大型手术、肿瘤活动期、下肢瘫痪、血浆D二聚体浓度升高、脓毒血症等，也有研究观察到住院患者VTE的发生率是社区居民的倍以上。术后的肢体瘫痪、呼吸功能支持、保留中心静脉置管、脑水肿脱水治疗、类固醇激素的应用、放疗和化疗同样增加了围手术期VTE的风险。
不同病理类型的脑肿瘤术后的VTE风险也存在差异，其中高级别恶性的胶质瘤术后的发生率最高可达24%，术前Ⅷ因子活性增高，术后的血小板计数降低均是术后VTE发生的危险因素［9-10］。一项研究利用放射性标记纤维蛋白原观察高级别胶质瘤术后下肢静脉血栓的发生，发现60%的患者在术后存在隐匿性下肢静脉血栓，术后死亡风险增加了4倍。脑肿瘤的基因突变也可影响凝血功能，如脑肿瘤合并异柠檬酸脱氢酶-1的突变可抑制血小板聚集和血液凝固，在整个外周循环中发挥抗血栓活性，VTE的发生率显著低于异柠檬酸脱氢酶-1无突变组。
3 脑肿瘤患者凝血功能变化的机制
3.1 脑肿瘤细胞本身生长、浸润、侵袭对凝血功能的影响
不同的肿瘤类型术后并发症的发生率也存在显著差异，脑膜瘤和胶质瘤患者风险较高，术后颅内出血发生率分别为8.9%和4.5%，VTE发生率分别为15%和7.1%。恶性脑肿瘤可过度表达组织因子（tissuefactor,TF），直接激活凝血级联反应，诱发高凝状态。可能的病理机制包括：肿瘤的浸润性生长、血管增生、内皮细胞增殖、血管内血栓形成及瘤组织假性坏死，使TF暴露于血液中，激活凝血途径，形成患者高凝状态和VTE的病理学基础。凝血的激活导致血小板、凝血因子、纤维蛋白原进行性消耗；血管内的血栓形成，又可促进局部血管内皮细胞分泌组织型纤溶酶原激活物，激活纤溶系统；继发纤溶亢进，可进一步破坏凝血功能，甚至发展为弥散性血管内凝血。
同时，TF还具有上调血管上皮生长因子、促进血管生成、肿瘤生长的作用，导致肿瘤生长和凝血紊乱的恶性循环。Navone等观察到了脑胶质瘤患者术前血浆凝血酶原时间（prothrombintime,PT）、活化部分凝血活酶时间（activatedpartialthromboplastintime,APTT）缩短，D二聚体、血管性血友病因子升高，术前合并这种高凝状态的患者总体生存率降低。Hua等发现脑胶质瘤微环境中，凝血酶在促进肿瘤生长中起到了重要的作用，观察到凝血功能异常与脑肿瘤的侵袭性和远期预后存在相关性。此外，凝血途径生成的凝血酶还是中枢神经免疫炎症启动的关键蛋白，诱发神经炎症反应，与中枢神经系统的退行性病变、缺血性病变及术后的神经功能恢复相关。脑肿瘤细胞还可通过向血液中分泌循环微粒（一种携带肿瘤抗原和组织因子的脱落小泡）和P-选择素，促进血小板的聚集形成血栓。
3.2 开颅手术对凝血功能的影响
术中和术后早期是凝血功能变化最剧烈的阶段，其效应可一直维持到术后，脑肿瘤患者术前凝血异常的发生率为37.6%，而术后3d则升高到95%。大型手术患者发生VTE的风险增加了18倍，手术创伤、血脑屏障的破坏、TF的释放，均可诱发应激、免疫及炎症反应。手术使脑组织的TF暴露，激活凝血，是术后高凝状态的一个重要因素。脑肿瘤患者术后的D二聚体和纤维蛋白原异常升高，血小板消耗性下降，提示存在高凝状态，需尽快完善检查，排除静脉血栓。
术中出血对凝血功能影响较大，失血量＞循环血量的40%时，PT及APTT延长，凝血因子活性下降为基线的一半；当失血量＞60%时，APTT、PT明显延长，凝血因子活性不及基线的40%，血栓弹力图（thrombelastography,TEG）试验K值（Kvalue）明显延长，血凝块最大强度（maximalamplitude,MA）明显减少，提示纤维蛋白原及血小板功能明显减退。因此，根据出血情况，动态监测凝血功能变化十分重要。自体血液回输技术可回收丢失的红细胞，但无法解决凝血因子、血小板计数、纤维蛋白原浓度下降的问题，在手术中应用时需予以全面