《EuropeanEndocrinology》年4月刊载[15(1):30–40]美国OregonHealthScienceUniversityElenaVVarlamov，ShirleyMcCartney和MariaFleseriu撰写的综述《功能性垂体腺瘤：目前治疗选项和新兴药物治疗。FunctioningPituitaryAdenomas–CurrentTreatmentOptionsandEmergingMedicalTherapies》（doi:10./EE..15.1.30）
垂体腺瘤是一种良性肿瘤，约占所有原发性脑肿瘤的16%。功能性垂体腺瘤(泌乳素瘤、生长激素细胞腺瘤、促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、促甲状腺激素细胞腺瘤和罕见的促性腺激素细胞腺瘤)引起复杂的临床综合征，需要及时治疗以降低相关的致死致残率。治疗方法包括经蝶窦手术、药物治疗和放射治疗。药物治疗是泌乳素瘤的主要治疗方法，由熟练的神经外科医生进行手术是治疗其他功能性垂体腺瘤的一线治疗手段。尤其是在手术无法治愈或药物治疗失败的情况下，多模式治疗常是达到生化和临床控制的必要手段。针对肢端肥大症、库欣病和泌乳素瘤的几种新兴的（emerging）、新颖的(novel)药物治疗方法正在进行II期和III期临床试验，可能成为目前药物治疗名录（armamentarium）的有效补充。各种治疗方案的实用性将基于独特的肿瘤类型、临床情况和患者偏好以开展个性化的治疗方法。
垂体腺瘤是起源于腺垂体的良性肿瘤。脑膜瘤是脑膜瘤之后第二常见的颅内肿瘤类型，占所有原发性脑肿瘤的16.2%。垂体腺瘤的发病率为每年大约每10万人中有4例患垂体腺瘤，虽然这可能是被低估，且发病率随着年龄的增长而增加。泌乳素瘤和无功能性垂体腺瘤是最常见的垂体腺瘤类型，其次是生长激素细胞腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤和促甲状腺激素腺瘤。几乎所有的促性腺激素腺瘤在临床上是无功能的，只有不到1%的腺瘤有激素活性。功能性垂体腺瘤由于所导致的临床症状、并发的垂体功能低下和肿瘤肿块占位效应，而具有显著的并发症发生率和死亡率的增加。及时的和有效的治疗，对疾病控制和减少相关健康风险，至关重要。本文综述了不同类型的功能性垂体腺瘤的治疗方案，重点介绍目前和新兴的药物治疗方法。
肢端肥大症
分泌生长激素约腺瘤占垂体腺瘤的9.0-13.2%；其中大腺瘤占73.0%，巨腺瘤占4.5%左右。肢端肥大症对男性和女性的影响是一样的，最常见的诊断时间是在50岁左右。
手术
由于生长激素水平的快速控制，推荐经蝶窦手术作为一线治疗。当由经验丰富的外科医生进行手术时，微腺瘤的缓解率大于85%，大腺瘤的缓解率大于40-66%。如果没有达到生化缓解，患者需要辅助药物治疗和/或放射治疗。即使治愈的可能性很低，如对于大的或侵袭性腺瘤，仍然推荐减瘤手术，因为能通过生长抑素受体配体（SRLs）提供更好的术后控制。不同研究报道5年术后复发为0.7-5.4%，10-15年复发为0.1-10%。经蝶窦手术后垂体激素缺乏症的发生率包括肾上腺功能低下发生率为6.50%，中枢性甲状腺功能低下发生率为4.39%，性腺功能减退发生率为6.70%，生长激素缺乏发生率为14.95%，短暂性尿崩发生率为10.05%，永久性尿崩发生率为2.42%。
总的来说，对于初治患者来说，手术比主要的药物治疗更有效。前瞻性和回顾性研究的荟萃分析表明，接受手术治疗的患者比接受药物治疗的患者有更高的缓解率(67%相比45%，p=0.02)。
最后，手术可以提供更多关于肿瘤颗粒型和生长抑素受体(SSTR)存在的病理信息。致密颗粒型腺瘤和生长抑素受体2A(SSTR2A)阳性腺瘤对生长抑素受体配体（SRLs）的应答反应优于稀疏颗粒型腺瘤和SSTR2A阴性腺瘤。这一认识能预测生长抑素受体配体（SRL）应答反应，有助于指导医生选择个性化的患者治疗计划(例如，SRL单药治疗相比培维索孟[pegvisomant]或早期联合治疗)。
药物治疗
对于不适合手术的病人、接受减瘤手术的病人、或者由于疾病的严重程度，或手术不太可能治愈的患者，药物治疗可作为首选治疗方案。有时，术前对高危患者进行药物治疗，目的是降低生长激素水平，减少麻醉并发症，如喉部水肿、高输出性心力衰竭和无法控制的高血压。生长抑素受体配体（SRLs）、生长激素受体拮抗剂培维索孟(pegvisomant)和多巴胺激动剂是目前治疗肢端肥大症的三种药物。它们被用作单药或联合使用。
SRLs作用于位于生长激素细胞上的SSTR亚型2和SSTR亚型5。第一代SRLs(奥曲肽长效缓释剂octreotide[OCT]long-actrelease[LAR]、兰瑞肽缓释剂lanreotideslowrelease和兰瑞肽凝胶lanreotideautogel)在控制约55%的患者生长激素和胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平方面似乎同样有效(报道的临床研究范围为17-70%)。不同的临床研究方法、选择性偏倚、既往手术或药物治疗、剂量、随访期和其他因素可以解释所报道的疗效差异较大。在有治疗应答反应的患者中逐步增加长效奥曲肽（OCT-LAR）的剂量(每4周60毫克)和兰瑞肽(每4周毫克或每3周毫克)的剂量，可以最大限度地进行生化控制。第一代SRLs能有效缩小30-66%的患者肿瘤10-77%。大约三分之一的患者使用首选药物治疗会出现50%的肿瘤有体积缩小。常见的副作用包括胃肠道不适、胆结石和血糖异常。
与其他SRL相比，帕瑞肽（Pasireotide）是一种对SSTR5具有高亲和力的多种SRL，在随机对照试验中,已被证明比OCT-LAR具有更高的疗效(分别为31.3%相比19.2%，p=0.)，而肿瘤体积减少相似，约为40%。此外，在对第一代SRLs耐药的患者中，20%使用帕瑞肽的患者可以达到生化控制正常化;然而，57%的患者会发生高血糖。帕瑞肽引起的高血糖是由于胰岛素泌减少，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰高血糖素依赖的胰岛素性多肽水平分降低。需要密切监测糖耐量受损的患者和糖尿病患者，建议使用二甲双胍、二肽基肽-4(DPP-4)抑制剂或GLP-1受体激动剂治疗高血糖症。
培维索孟（Pegvisomant）是一种高选择性生长激素受体拮抗剂，可阻断生长激素受体，降低肝脏的IGF-1生成。培维索孟（Pegvisomant）用于经蝶窦手术或放疗后仍然无法得到控制的患者，如果经蝶窦手术不可行或不愿意，有时可作为首选治疗。在临床试验中，培维索孟（Pegvisomant）有显著效果，每日最大剂量为40mg时，IGF-1的正常化率高达97%。然而，长期监测研究表明，真实世界的实际控制率约为60%，这可能反映出在日常实践中所使用的标准剂量低于临床试验所使用的标准剂量。应监测肝功能检查，如果转氨酶升高到正常上限的(ULN)5倍以上，则应停止治疗。尽管理论上缺乏IGF-1反馈，可能刺激垂体肿瘤生长，但只有3%的患者发生肿瘤进展。虽然这可能代表肿瘤的自然进展独立于培维索孟（pegvisomant），但已有建议应使用磁共振成像(MRI)定期检查。
多巴胺激动剂使三分之一的患者的IGF-1和生长激素正常化，并使高达62%的肿瘤体积缩小。由于对肢端肥大症的疗效不明显，在IGF-1轻度升高的患者中卡麦角林主要起辅助治疗的作用。
表1.目前泌乳素瘤、肢端肥大症、和库欣病的药物治疗选项
药物
疾病治疗，药物和剂量
分类
优势
特别