导读：
硼中子俘获疗法（下称BNCT）是当下医学界最前沿火热的研究领域之一，对于多次复发性、局部浸润、区域转移及中晚期复杂病例具有显著临床疗效。迄今为止，人们利用BNCT已经开展多种类型癌症的临床研究，包括多形性胶质母细胞瘤、脑膜瘤、头颈部肿瘤、肺癌、乳腺癌、肝细胞癌、肉瘤、恶性皮肤肿瘤、乳腺Paget病、儿童恶性肿瘤等。近日，国外学者发表了《BoronNeutronCaptureTherapy:AReviewofClinicalApplications》，对BNCT在各个癌种的临床研究进展进行了全面回顾和总结。本文精选部分内容，以馈读者。
表1：BNCT在各癌种的临床研究情况
注：BNCT：硼中子俘获疗法；BPA：硼基苯丙氨酸；BSH：硫基十二硼烷二纳盐钠；EBRT：外部照射放疗；LRPFS：局部区域无进展生存率；OS：总生存期；PFS：无进展生存期
胶质母细胞瘤多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最常见且致死率极高的脑部肿瘤，中位生存期约为14个月。BNCT被认为是新诊断和复发性胶质母细胞瘤的治疗新选择。
日本Miyatake等人报道-年治疗例脑瘤患者，其中包括复发的GBM，新诊断的GBM和复发的高分级脑膜瘤。在复发的GBM患者中，中子照射前，患者接受静脉注射mg/kg/h-BPA,，中子照射期间的剂量为mg/kg/h-BPA。中子照射时，将峰值脑剂量保持在12.0Gy-Eq（灰度当量）以下。用BPA治疗复发GBM的中位生存期为10.8个月，BPA和BSH联用治疗复发GBM的中位生存期为15.6个月（无X射线增强）和23.5个月（有X射线增强）。BNCT治疗复发GBM的最大问题是可能发生放射性脑坏死和症状性假性进展。
在日本Kawabata等回顾性研究中，7例患者手术后直接接受BNCT（BSH5g）和8名患者同时应用BSH和BPA（mg/kg）作为硼携带剂进行BNCT治疗，之后再续接X-线照射。所有患者的中位生存期为11.9个月，两者之间无差异。两年总生存率为53.3%。4名患者出现2级眼眶水肿，1名患者出现4级癫痫后脑水肿。
瑞典在1年至3年（替莫唑胺(TMZ)出现前）用BNCT治疗了30例胶质母细胞瘤。高剂量（mg/kg）的BPA作为硼携带剂，输注2小时后用超热中子照射。中位总生存期为14.2个月，进展时间为5.8个月。7名患者出现癫痫发作，5名患者出现血栓栓塞事件，8名患者出现1-3级皮肤毒性反应，BNCT后生活质量逐渐下降。
在美国，Chadha等人报告了20世纪90年代中期在布鲁克海文国家实验室开展的BNCT临床试验。在这项研究中，研究者对第二次开颅手术时采集的肿瘤、血液、头皮和大脑组织进行细致的生物分布分析，发现肿瘤中硼浓度约为血液的3.5倍，头皮中硼浓度约为血液的1.5倍，正常脑组织硼浓度低于血液。术后4周左右进行BNCT，重复给药BPA，处方剂量以脑正常耐受量为基础，正常脑硼浓度假定为血硼浓度，以计算脑内硼剂量。作为I/II期剂量递增研究的一部分，共有38名GBM患者接受了或mg/kg-BPA剂量的BNCT治疗。肿瘤进展的中位时间为31.6周，中位生存期为13.0个月，无3级或4级毒性反应。
日本Kageji等回顾性研究23例新诊断的GBM患者接受BNCT治疗且不接受化疗，给予mg/kgBSH，患者行开颅手术，直接将热中子注入肿瘤。23例BNCT患者的中位生存期是19.5个月，2年、3年、5年的存活率为31.8%，22.7和9.1%。值得注意的是，5名接受BNCT治疗的患者在确诊后存活超过3年。此外，对于高级别胶质瘤，有长期存活的患者接受过BNCT治疗。在年的研究中，在例接受脑肿瘤BNCT治疗的患者中，有9例患者的生存期超过10年。
芬兰Kankaanranta等报道了1-8年使用BPA治疗20例复发的多形性胶质母细胞瘤和2例间变性星形细胞瘤，这些病人之前均接受过标准治疗，但之后均复发。BPA使用剂量从mg/kg增加至mg/kg，中位生存时间（MST）为7个月。在剂量为mg/kg-BPA的6名患者中，有4名出现3级不良反应，最常见的是癫痫发作。在亚组分析中，接受mg/kg-BPA或加权剂量34Gy的患者比接受mg/kg或加权剂量≤34Gy的患者效果更好。作者分析得出结论，对于复发性胶质瘤而言，2小时输注mg/kg剂量的BPA是合理的。日本Aiyama等人报道了1例54岁男性复发性GBM患者和1例64岁女性非典型脑膜瘤患者的BNCT治疗效果。在这两个病例中，唯一的不良反应是2级结膜炎，作者认为BNCT治疗恶性脑瘤有效且安全性可控。Okazaki报道BNCT治疗1例22岁GBM患者，该患者脑内肿瘤复发3次。患者滴注mg/kgBSH，并在BNCT后存活了9年，但最终发展为癌性脑脊髓病。
伴随质子放疗技术的快速发展，研究者们对质子治疗和BNCT的联合表现出浓厚兴趣。在1项小型研究中，接受质子治疗联合BNCT的患者比接受常规放疗加替莫唑胺治疗的患者表现出更好的存活率。但差异还未达到统计学意义，需要进一步研究确认。
BNCT治疗恶性胶质瘤一个重要问题是症状性假性进展和放射性坏死的高发生率。在一项研究中，52例恶性胶质瘤患者中有11例出现水肿增加，13例恶性脑膜瘤患者中有3例出现同样症状。
为了抑制放射性坏死的发生率，日本研究者尝试使用贝伐单抗控制脑坏死，在一项研究中，BNCT后2-6周开始使用贝伐单抗，每两周给予10mg/kg剂量。年至年，7名患者接受了BNCT和贝伐单抗联合治疗。中位OS和PFS分别为15.1个月和5.4个月。有1例因脑膜炎中断贝伐单抗治疗后水肿失控死亡。年12月未发现放射性脑坏死，此外，2例BNCT后的复发性胶质瘤患者在使用贝伐单抗后，症状性假性进展得到改善。作者得出结论，贝伐单抗能够有效控制脑坏死，贝伐单抗与BNCT联用可以延长存活并提高患者的生活质量。
另外，日本Miyatake等人报道了BNCT联合贝伐单抗治疗的4例复发性恶性胶质瘤患者。3例RPA（急性放射损伤）3级患者在BNCT后生存期分别为14、16.5和23个月以上。RPA4级患者存活26个月以上。作者总结认为，BNCT联合贝伐单抗可以改善症状性假性进展和放射性坏死的症状，延长生存期。
目前日本正加大推进BNCT在高级别神经胶质瘤中的应用。日本学者报道了用BPA或BPA与BSH联用治疗21例新发GBM，手术后直接进行BNCT的患者中位存活期为15.6个月，BNCT前进行X射线治疗增强的患者中位生存期为23.5个月。基于上述试验的数据设计了II期临床试验（大阪-TRIBRAIN，NCT），并于年完成。另外，筑波大学也在进行一项BNCTII期临床研究，评估BNCT和TMZ联合治疗GBM的效果。
脑膜瘤日本Miyatake等人报道了7例恶性脑膜瘤，包括3例间变性脑膜瘤、2例乳头状脑膜瘤、1例非典型脑膜瘤和1例脑膜瘤进展为肉瘤（侵袭性脑膜瘤）。对6例患者BNCT前进行了18F-BPA-PET，以评估肿瘤中硼的浓度。3例间变性脑膜瘤表现出完全反应，6例患者在治疗后影像学检查结果都有不同程度的改善。Stenstam等报道了使用BPA（mg/kg）治疗放化疗后复发的2例患者，并得出结论认为，BNCT是治疗恶性脑膜瘤的一种潜在有效方法。
同样，在Kawabata等人的研究中，以BPA作为硼携带剂的BNCT治疗复发或难治的高级别脑膜瘤，中位生存时间为14.1个月。在该研究中，中子照射前，患者接受静脉注射mg/kg/h-BPA,，中子照射期间的剂量为mg/kg/h-BPA。20名患者在BNCT前受过外照射治疗或立体定向放疗，BNCT后，至少3名患者出现症状性假性进展，5名患者出现放射性脑坏死。
在大阪医学院和京都大学核反应堆研究所开展的一项回顾性研究中，总结了BNCT治疗的31例复发性高级别脑膜瘤患者，包括7例颅底脑膜瘤。PET扫描显示脑膜瘤中的硼含量是正常组织的3.8倍，平均最大吸收剂量为67.2Gy-Eq。BNCT后，所有病灶均缩小，颅底脑膜瘤的中位生存期为24.6个月。
Tamura等人报道了1例25岁复发性恶性脑膜瘤患者，该患者在BNCT前进行了2次全切手术和3次伽马刀（GSK）治疗，在第3次GSK后，肿瘤两个月内不幸复发，患者接受BNCT治疗。中子照射前13小时，患者在1小时内静脉注射5gBSH；中子照射前3小时，2小时内按照mg/kg剂量的BPA静脉注射。最低肿瘤剂量约是39.7Gy-Eq。在BNCT一周后，她能够行走。26周时，肿瘤明显缩小。
1例死于间变性脑膜瘤全身转移的70岁患者病理学研究显示，与未经治疗的转移到肝部的肿瘤组织和第二次手术治疗时取得的脑膜瘤组织相比，只接受BNCT治疗的复发脑膜瘤组织中的细胞增殖活性明显降低。该研究支持BNCT对间变性脑膜瘤的早期疗效，治疗后2.5个月即见疗效。
总体而言，BNCT的临床研究显示了对高级别脑膜瘤具有抗肿瘤活性的迹象。与常规放射治疗类似，BNCT的治疗在区分肿瘤实际复发和假性进展与坏死方面存在困难。
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