摘要：质子治疗是「放射线的标靶治疗」。它利用加速后的高能量质子射束穿入肿瘤，使剂量集中于肿瘤并杀死癌细胞，而在治疗肿瘤之质子射束后面的正常肝脏完全没有放射剂量，因此可以给予超过X光放疗的剂量而达到良好局部控制率。
认识肝癌
肝脏位于腹部的右上部分，在横膈膜下方。肝癌为原发于肝脏之恶性肿瘤，最常见的形式是肝细胞癌，发生于肝细胞，即肝脏的主要细胞。不是所有侵犯肝脏的癌症都被称为肝癌，原发于身体另一个器官的癌症（如结肠癌、肺癌或乳癌）扩散到肝脏则称为转移性癌症，而不是肝癌；这种类型的癌症以它原发的器官命名之，如结肠癌合并肝转移则描述癌症原发于结肠然后扩散到肝脏。根据台湾“行政院卫生署“统计，肝癌是台湾地区男性癌症死因之首位，女性癌症死因之第二位。多好发在45～65岁。
肝癌的病因
肝癌是台湾好发的肿瘤之一，通常和慢性B型或C型肝炎感染相关。病人常伴随肝硬化或肝炎所引起之肝功能受损。另外，有酗酒习惯者，引发肝脏疾病的危险性比一般人高出许多，而慢性B型及C型肝炎病人同时有酗酒习惯时，产生肝癌的危险性会更高。而在饮食当中，黄麴毒素的摄取也可能与肝癌的发生有关系。
肝癌的治疗方式
在治疗上，早期肝癌仍以手术为优先选择，但手术无法施行于肝功能不佳的患者。近年来对于局部的小型肿瘤治疗採肿瘤内醋酸注射或射频烧灼术，亦有很好成效。而肝脏移植受限于器官取得不易，无法普及。对于不适用以上疗法病人，体外放射治疗、钇90微球体体内放射治疗、动脉化学栓塞疗法及标靶治疗等，是可以考虑的治疗方式。
肝脏对放射线非常的敏感，而肝硬化或受慢性病毒感染的肝脏其敏感度更是难以预测，因此放射治疗过去在肝癌并未扮演根治性角色。但现行放射治疗技术进步，採用影像导引、立体定位及呼吸调控等方式，已可安全的给予根治性剂量于部分肝癌病人。
质子治疗是「放射线的标靶治疗」。它利用加速后的高能量质子射束穿入肿瘤，使剂量集中于肿瘤并杀死癌细胞，而在治疗肿瘤之质子射束后面的正常肝脏完全没有放射剂量，因此可以给予超过X光放疗的剂量而达到良好局部控制率。日本的多家质子中心相继报告局部控制率在5公分以下肿瘤达85～95%，在5至10公分也有80%。
因此质子治疗是肝癌有效新利器之一，但并不适用于瀰漫性肝癌或同时在不同肝叶有多发性肿瘤之患者。
左图为质子治疗，在治疗肿瘤之质子射束后面的正常肝脏完全没有放射剂量，因此可以给予超过X光放疗的剂量而达到良好局部控制率。右图为X光放射治疗。
二·胰腺胆管癌的质子治疗优势在胰腺胆管癌的哪种情况下可以适用质子治疗方式？
*无法进行手术的进行性肿瘤、可进行边缘性切除的肿瘤
因为胰腺胆管周围重要脏器密集的特性而无法进行手术治疗时，质子治疗有望成为最佳的解决方案。
*当胰腺胆管癌复发时
胰腺胆管癌在经过手术治疗之后也通常会出现复发现象。因为质子治疗能够在将照射到周围脏器（胃、十二指肠、小肠、大肠、肝、肾脏等）中的放射线降至最低的同时，提升照射到肿瘤部位的放射线剂量，所以能够降低复发的可能性。
目前，关于胰腺胆管癌治疗中的放射线治疗的适用必要性及其效果有很多不同的见解。形成这种不同见解的最主要的原因，是因为担心放射线对周围的正常脏器造成副作用而通常无法向癌症发生部位照射充分剂量的放射线。而质子治疗因为能够在将照射到周围正常脏器的放射线降至最低的情况下，向癌症发生部位照射充分剂量的放射线，所以有望平息这种争议。
图注：
胰腺胆管癌的传统放射治疗方式和质子治疗方式对比
*此外在抗癌化学疗法和放射疗法并用时，与抗癌治疗单独疗法相比因为考虑到放射线所导致的副作用，通常需要对抗癌治疗的强度进行调整，但因为在接受质子治疗时发生副作用的可能性较小，所以能够在不对抗癌治疗的强度进行调整的状态下实施抗癌治疗，从而有望降低远程转移*的可能性。
*远程转移：是指转移到未相邻的远处脏器
02. 胰腺胆管癌的质子治疗后效果如何？
目前为止，有关于胰腺胆管癌的质子治疗临床适用经验并不多。但是，质子治疗和传统的一般放射治疗（三维立体造影放射治疗、调强放射治疗）过程中照射到患者体内的放射线剂量相关分析研究活动较多，已经积累了大量有价值的资料。通过这些研究，已经反复确认了适用质子治疗方式时能够明显降低照射到小肠、肝、肾脏等周边脏器的放射线剂量。与此同时，已经通过诸多实例证明了在降低胃肠管副作用的前提下，能够得到相对较高的肿瘤控制率和整体生存率。
三·原发性肝癌的质子治疗一、认识肝癌
肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌两种。目前，中国肝癌的新增病例和死亡人数均居世界首位，成为死亡率仅次于胃癌、肺癌的第三大恶性肿瘤。
肝癌是各种实体瘤中预后最差的恶性肿瘤之一。肝癌的5年存活率大约为10%，导致该存活率如此之低的部分原因是大部分肝癌患者同时患有其他肝脏疾病，例如肝硬化。肝癌的生长部位对预后有影响，位于肝包膜下的癌结节可由于不断生长或肝内癌结节巨大向肝外赘生，可发生破裂出血至腹腔内。直接脱落进入腹腔的肝癌细胞可引起种植性转移，形成多个癌灶，进而形成腹膜癌症，导致恶性腹水的形成。肺为肝外最常见的转移器官，约占90%，其次为骨、肾上腺、肾、脑等器官。肝癌癌细胞生长极为活跃，侵袭性强，易侵犯包膜和血管，致局部扩散和血道转移而影响预后。
二、可选择的治疗手段
由于病灶多局限于肝内，且远处转移多出现的比较晚，因此肝癌很适合局部治疗。最佳局部治疗为手术和肝移植。研究曾显示体内存在小型、可切除肿瘤、且未患有肝硬化或其他严重健康疾病的病人在切除其恶性肿瘤之后，都获得了很好的康复效果。这类病人的5年存活率超过了50%。对于患有早期肝癌、且可以接受肝脏移植的病人来说，其5年存活率为60%至70%。但仅有5%-40%的肝癌患者可以接受手术治疗，而由于供体有限，因此可以接受肝移植的患者也少之又少。而当前广泛推广的射频消融治疗的局部复发率高达36%。而日本筑波大学对名因各种原因不能手术的患者的质子治疗结果进行了回顾，所有患者的5年总生存率为23.5%。5年局部控制率为86.9%。
而据有关资料统计，获根治性切除其5年生存率仍只有30.6%～45.7%;单纯肝动脉灌注化疗一年生存率仅为10%左右，并用肝动脉栓塞治疗一年生存率约65%;普通放疗五年生存率仅为10%。
三、质子技术的出现为肝癌患者带来了新的选择机会
肝脏是对放疗极度敏感的器官，并且在照射治疗之后能够很好的康复。很重要的是肝脏健康组织的照射体积要尽可能的减少，这个只能通过质子刀治疗才能达到最佳的效果。而质子刀治疗的优势就能把能量集中在肿瘤上，对周边的组织影响非常小，在入射的路径上，对肿瘤的后端和侧面形成有效的保护，能够让绝大部分的肝组织处于没有剂量的状态，实现对肿瘤治疗的同时保护肝脏。
（1）美国MDAnderson质子研究
IMRT治疗计划显示，63%的非肿瘤肝组织受到至少10Gy的放射线照射，而质子治疗计划中仅为29%。质子放射治疗发生二次原发肿瘤的风险较之IMRT降低了大约40%。除此之外，质子放射治疗能够保护更多的非肿瘤肝组织，从而减少放射性肝病发生的风险。
（2）日本筑波大学质子研究
筑波大学从年至年11月期间，对名肝细胞癌患者实施了质子治疗。经过5年跟踪观察，获得了约90%的病例得到控制的优异的治疗成绩。
（3）中国国内对质子刀治疗肝癌的研究
医院作为国内第医院，专家研究了原发性肝癌质子射束与三维适形放疗计划的比较，发现无论采用质子射束单野照射、两野照射还是三野照射,均较3D-CRT明显降低了正常肝脏、脊髓、右侧肾脏和胃以及胰腺的照射剂量。质子刀治疗肿瘤直径5cm的原发性肝癌,两个射束足以满足治疗肿瘤和保护正常肝脏组织的需要。医院治疗的Ⅰ、Ⅱ期肝癌，一年局部控制率为94.1%，总生存率为88.2%，五年总生存率65.3%。
四、质子对治疗结直肠癌肝转移的突出优势
肝癌，尤其在结直肠癌肝转移方面，质子治疗效果更加明显。结直肠癌肝转移的患者能够做手术的只占到20%左右，还有70%多的患者无法选择手术。如果选择传统放疗治疗，致死性照射的剂量分布，会使得70%的肝组织受到30%以上的致死性的照射，这时肝组织有可能会出现绝大部分的坏死。
慕尼黑质子治疗中心(以下简称“RPTC”)23名进行质子治疗的肝转移患者中，大部分患者患有原发性结直肠癌，几乎所有的患者都曾经接受过外科手术、化疗、放化疗或放疗。其中，21名(92%)患者出现1-3个肝转移灶，另各有1名患者有4个和9个肝转移灶。疗效：所有患者均很好地耐受了质子治疗。在随访过程中，没有发现由治疗引起的副作用。在平均时间为6个月的随访期结束后，65%的患者的肝转移出现完全缓解。有1名患者的肿瘤体积未见缩小(病情稳定);1名患者肿瘤缩小。综上可知，质子治疗是肝转移患者的首选疗法，它可以消除转移灶，延缓疾病进展，提高生存期。
四·肝癌质子治疗十年未复发典型病例原发性肝癌（primarycarcinomaoftheliver）是我国常见恶性肿瘤之一。也就是人们常说的肝癌。死亡率高，在恶性肿瘤死亡顺位中仅次于胃癌、食道癌而居第三位，在部份地区的农村中则占第二位，仅次于胃癌。我国每年死于肝癌约11万人，占全世界肝癌死亡人数的45％。由于依靠血清甲胎蛋白（AFP）检测结合超声显像对高危人群的监测，使肝癌在亚临床阶段即可和出诊断，早期切除的远期效果尤为显著。加之积极综合治疗，已便肝癌的五年生存率有了显著提高。
起病常隐匿，多在肝病随访中或体检普查中应用AFP及B型超检查偶然发现肝癌，此时病人既无症状，体格检查亦缺乏肿瘤本身的体征，此期称之为亚临床肝癌。一旦出现症状而来就诊者其病程大多已进入中晚期。不同阶段的肝癌，其临床表现有明显差异。
肝癌的传统治疗方法:手术切除，介入治疗，放射治疗，肝癌的最新治疗方法是质子治疗；
质子治疗系统对于肝癌治疗突破了传统放疗，因放射源不同，物理特性，治疗特性别与传统的x射线和伽马射线，利用质子束进行肝癌治疗具有：配合四维派特等先进的影像诊断系统，精确的定位，以极高速度进入人体，并在计算机控治疗控制之下，在到达癌变部位后迅速减速，并停止，然后释放足量的博拉格峰，破坏肝癌DNA，彻底杀灭癌细胞，质子治癌系统的精确度是极高的，并且只有在到达预定的癌变部位才会释放博拉格峰，因此对于照射正面组织损伤很小，对于侧面和癌变部位后面没有任何损伤，在治疗肝癌的同时有效的保护了重要器官不受损伤。正所谓质子具有的独特医学物理特性，定点、定向、适形、准确地击中肿瘤，消灭病变组织，在治疗肝癌上具有；治愈率极高、副作用极小、精确度极高、穿透性能强、剂量分布好、局部剂量高、旁散射少,半影小等优势；
质子治疗病例：
患者男，67岁
于年3月查体发现肝内占位，医院诊断为肝硬化结节，给予保肝治疗，年7医院就诊，查B超、CT示肝内占位，考虑肝癌。
于年8医院行手术切除，术后病理为肝细胞性肝癌，9月底及11月行2次介入治疗，后长期口服中药治疗；
年5月复查发现肝癌术后复发并肝内转移，于年6月至9月行3次介入手术，后复查病灶平稳。年2月肝内造影示：考虑病情进展，医院行6次介入治疗；
今为进一步治疗，来我院就诊；
年4月7日腹部CT：左肝及相邻右肝实质内可见弥漫分布的多发斑片、斑点样高密度碘油沉积灶，其周围肝实质密度亦均略低，肝裂隙宽，胆囊充盈不佳，右肝顶可见圆点样低密度灶；肝癌术后多次介入后改变；于年4月8月行质子治疗；治疗剂量DT:60CGE/30f/qd
质子治疗前检查图：左肝及相邻右肝实质内可见弥漫分布的多发斑片、斑点样高密度碘油沉积灶，肝癌术后多次介入后；
质子治疗剂量分布：治疗剂量DT:60CGE/30f/qd；胃及右肝组织受到完全保护；
连续十年复查，肿瘤逐渐缩小消失，未见复发及转移征象，病人无明显不适；
年6月MR复查图像：肿瘤完全消失，右肝及其他器官未见异常。
目前质子治癌系统在肝癌治疗中的应用文献来看，质子治癌系统治疗不仅效果好，而且根据美国对患者多年跟踪研究报道，还可以有效降低复发和转移，对于早中期患者预后尤佳，对于部分中晚期患者效果也是非常理想，可最大限度延长晚期患者生命。
由于肝细胞对于放射线的耐受低于肿瘤杀伤剂量，因此一直以来放疗在肝细胞癌的治疗中的地位并不高。质子和重离子由于其Bragg峰特性，能够有效提高靶区剂量，对周围健康组织的伤害非常小，多项研究表明质子治疗肝癌获得了令人满意的总生存率，且局部控制率有所提高。
五·肝癌质子治疗6个月，肿瘤明显缩小原发性肝癌(以下简称肝癌)是我国常见的恶性肿瘤之一。据20世纪90年代统计，我国肝癌的年死亡率为20.37/10万，在恶性肿瘤死亡顺中占第2位。
原发性肝癌的临床病象极不典型，其症状一般多不明显，特别是在病程早期。通常5cm以下小肝癌约70%左右无症状，无症状的亚临床肝癌亦70%左右为小肝癌。症状一旦出现，说明肿瘤已经较大，其病势的进展则一般多很迅速，通常在数周内即呈现恶病质，往往在几个月至1年内即衰竭死亡。
肝癌的治疗方法:手术切除，介入治疗，放射治疗；
质子治癌系统对于肝癌治疗突破了传统放疗，因放射源不同，物理特性，治疗特性别与传统的x射线和伽马射线，利用质子束进行肝癌治疗具有：配合四维派特等先进的影像诊断系统，精确的定位，以极高速度进入人体，并在计算机控治疗控制之下，在到达癌变部位后迅速减速，并停止，然后释放足量的博拉格峰，破坏肝癌DNA，彻底杀灭癌细胞，质子治癌系统的精确度是极高的，并且只有在到达预定的癌变部位才会释放博拉格峰，因此对于照射正面组织损伤很小，对于侧面和癌变部位后面没有任何损伤，在治疗肝癌的同时有效的保护了重要器官不受损伤。正所谓质子具有的独特医学物理特性，定点、定向、适形、准确地击中肿瘤，消灭病变组织，在治疗肝癌上具有；治愈率极高、副作用极小、精确度极高、穿透性能强、剂量分布好、局部剂量高、旁散射少,半影小等优势；
患者男52岁
年11月03日患者无明显诱因出现上腹部胀痛，无恶心、呕吐。无胸闷、气短,医院行CT检查，提示：“肝脏巨大占位，原发性肝癌可能性大，胆囊壁毛糙，胆囊炎？”于年11月24日行MR检查示：“肝脏多发占位性病变，右叶巨块型病灶，符合肝细胞肝癌表现”。于年11月29医院就诊，认为不能手术治疗，给予行介入治疗一次。
年12月05日医院行PET检查,结论：肝癌介入治疗后，右叶团块状碘油沉积，FDG代谢增高，左侧上颌窦慢性炎症，两侧腋下淋巴结炎性增生”。为进一步治疗来到医院质子治疗中心就诊，门诊以“肝癌介入治疗后”收住内科病房。
经全院多学科（MDT）会诊，行质子放射治疗。
质子治疗前CT检查图像
质子治疗一个月后，行质子缩野治疗前CT图像
行质子治疗前和质子治疗一个月后CT检查图像对比
质子治疗一个月后CT检查图像，质子治疗前该层面大小约10.75*10.03cm。质子治疗一个月后该层面大小约9.12*8.97cm，治疗前肿瘤原本体积约为.06cm3，质子治疗一个月后缩野前肿瘤体积约为.69cm3。肿瘤缩小约.37cm3，症状明显改善，肝功生化：谷丙转氨酶40U/L，谷草转氨酶89U/L，谷酰转肽酶.8U/L，谷丙转氨酶正常。
三个月后复查肿瘤较前明显缩小。
质子束和重带点粒子特有的物理特性，是靶区在获得更为精准的照射剂量的同时，也能减少周围正常组织的受照射量。因此，可以利用这一特性在安全的范围内提高肺癌患者靶区的受照剂量。由于传统治疗方法对肿瘤局部控制不足，且有证据显示更大剂量照射可以改善肿瘤局部控制，因而对肿瘤患者采用质子放射治疗是合理的。
六·肝癌的质子治疗优势、效果及文献汇总01.在肝癌的哪种情况下可以适用质子治疗方式？
——无法适用手术或高频电刀治疗的肝癌（肝细胞癌）
——伴随肝门静脉血栓的肝癌（肝细胞癌）
——已实施肝动脉栓塞化疗但没有效果的情况
——肝内胆管癌中无法进行手术治疗的情况
图注：*当利用X线治疗方式照射高剂量的放射线时，将对周边脏器造成过度的放射线照射
图注：--质子治疗能够仅向治疗部位传递高剂量的放射线
[常见问题]什么是“高频电刀治疗”？
在观察超声波画面的同时将利用细针制成的电极插入到癌组织部位，并利用高频电流生成热量从而杀灭癌细胞的治疗方法。在将高频电流加载到生体组织中时，细胞内的离子将在1秒内完成40~50万次从阴极转换为阳极、从阳极转换为阴极的转换，而癌细胞会在此过程中受热坏死。这种治疗方法在所有的肝癌治疗方法中适用于约10%左右的患者，其优点在于能够适用于肝功能不良的患者。
[常见问题]肝癌包括哪些病变？
在肝脏组织内部形成的原发性恶性肿瘤中，在干细胞中形成的肝细胞癌占所有肝癌中的约80~90%，占最大的比重。在肝内胆管细胞中形成的胆管癌占据约10~15%的比重，血管肉瘤等也属于肝癌的范畴。但是，通常所说的肝癌是指肝细胞癌。
02.质子治疗在肝癌治疗方面有什么优点？
对于手术困难的患者，其肿瘤控制率高于传统的治疗方式。
对于手术困难的肝细胞癌患者，主要采取肝动脉栓塞化疗方式，但是有60%以上的患者会在6个月之内出现治疗部位复发的现象。已有多篇论文指出，在对肝细胞癌进行放射治疗时，使用高剂量的放射线进行照射能够达到90%以上的肿瘤控制率。
能够得到较高的肿瘤控制率但不会导致肝功能下降。
如果肝细胞癌伴随有B型、C型肝炎或因为饮酒所导致的肝硬化等症状，则肝功能的维持对于治疗非常重要。在X线治疗过程中，为了保护肝功能不得不减少放射线剂量或承受随之而来的副作用。但是通过质子治疗方式，能够在将周边正常肝组织所受到的放射线照射降至最低的情况下选择性地向癌变组织照射高剂量的放射线，从而在不对肝功能造成损伤的情况下实现较高的肿瘤控制率。因为相同的原因，对于无法进行手术治疗的肝内胆管癌，也有望通过质子治疗提升其肿瘤控制率和生存率。
图注：肝癌的X线治疗方式和质子治疗方式对比
03.治疗后的效果如何？
当对肝癌患者进行质子治疗时，对肝功能造成的影响比其他治疗方法小，而且能够在不对肠胃造成副作用的情况下实现较高的治疗反应率和90%以上的肿瘤控制率。已经有很多前瞻性研究*和大规模的回归性研究*指出，对于无法实施手术治疗或手术治疗困难的患者，也能够达到接近于手术治疗的良好效果。
此外，已证明质子治疗与传X线治疗相比，其肿瘤控制率和患者生存率更高而副作用更低。
*前瞻性研究：从当前时间开始对研究对象进行追踪观察的研究
*回归性研究：对当前时间前的历史对象进行观察的研究
[所有肝细胞癌]
传统X线治疗X线身体定位放射线手术质子治疗肿瘤控制率50~70%85%以上85%以上肿瘤控制率5~20%5~10%2~5%3年整体生存率 25%约60%约60%※根据患者特性等因素，其测定结果可能有所不同
[肝内胆管癌]
X线治疗质子治疗中位生存期* 8-17个月27.5个月※根据患者特性等因素，其测定结果可能有所不同
有报告指出，对于无法进行手术治疗的肝内胆管癌患者，当所有肿瘤都包含在质子治疗范围内时的中位生存期*为27.5个月。
*中位生存期：是指患有相同疾病的所有患者中，半数患者可生存的期间
颜强主任
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