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SebastianBrandner脑

编者按：中山大学国际名师前沿论坛于年5月12日在医院正式召开。会上，SebastianBrandner教授以“Moleculardiagnosticsofbraintumours:thenextfrontiers”为题进行演讲。借此宝贵机会，AME有幸对Brandner教授进行采访，与广大读者们分享他的研究重点、科研团队的经历、专业知识在临床治疗上的转化、对年轻一代的寄语等等。

人物聚焦

SebastianBrandner是伦敦大学神经病理学系教授，医院NHS医院神经病理学系负责人。他在德国哥根廷习医，并于马克斯·普朗克生物物理化学研究所取得医学博士学位。他曾在瑞士苏黎世接受神经病理学诊断培训。在年，他被医学研究委员会的国际招聘计划录取，于年被任命为神经病理学教授。

Brandner教授和他的研究团队为脑肿瘤建立了小鼠模型。他们的主要成就之一是证明了脑肿瘤基因型和表型的相关性并鉴定了小鼠中胶质瘤来源的细胞。小鼠肿瘤的分子谱分析可以证明它与某些类型人脑胶质瘤有很强的关连性，因此成为技术开发和生物标志物发现当中重要的模型。他的研究小组最近发现了与胶质瘤患者存活率相关的生物标志物（miR-a和GPR），并使其成为潜在的药物靶标。他的研究成果发表在EMBO期刊，CancerResearch，DiseaseModelsandMechanisms，和Oncogene。而协同工作则在CancerCell或PNAS上发表。在神经变性领域，他领导两项国家级vCJD监测研究，发表在BMJ上，并通过医学程序于Nature和ActaNeuropathologica发表了一篇关于β淀粉样蛋白人类传播的研究。

AME：就着您的演讲主题“Moleculardiagnosticsofbraintumours:thenextfrontiers”，可否请您阐释脑肿瘤分子诊断的主要方法和它们能够成为下一个前沿的原因?

Brandner教授：经过初步的组织学评估之后，我们使用突变特异性抗体来区分最常见的肿瘤类别。下一步是使用单个靶序列和拷贝数分析进一步分类。推荐这种相对简单的技术的原因是它应用性广泛、速度快和成本效益高。

我所指的下一个前沿是使用检测方法来探究脑肿瘤的表观遗传学特征。该技术基于与肿瘤相关的表观遗传修饰的独特性，以及通过“机器学习”的算法来区分脑肿瘤的不同“甲基化类别”而生成。这项技术是由海德堡的德国癌症研究中心开发的，目前可供全世界的临床医生和研究人员使用。在许多情况下，肿瘤的甲基化类别与组织学变化（例如组蛋白突变胶质瘤或IDH突变型神经胶质瘤）有相同之处，但一部分肿瘤的组织学变化比较广泛，而这些肿瘤的甲基化类别却很单一；不仅如此，甲基化概况分析还可以鉴定在显微镜下难以区分或非常相似的肿瘤群体内的不同甲基化类别。因此，下一个前沿就是在临床实践中将这些成功技术和与临床证据相结合，转化成临床应用。

AME：您专注在实验模型及其对人类疾病转化的研究。怎样的模型算得上是好的模型？

Brandner教授：我们必须明白，一个好的模型未必能适用于所有的疾病。事实上，最好的模型往往是可靠、稳定和可复制地代表人类疾病的关键特征。建立精准模型很重要，而这个过程必定会受到一系列挑战，并且评估这些模型成效的方法也不尽相同。

AME：您认为目前脑肿瘤研究面临的最大挑战是什么?

Brandner教授：最大的挑战之一是确定药靶，然后确定一套符合成本效益的药物研发计划。老药新用是目前大家热议的一个议题，老药新用为人们提供了经广泛测试和验证的药物的更多潜能，不失为一个有潜力的方向。

AME：如何更好地将实验室的先进知识和技术转化为病理诊断和临床领域的日常实践？

Brandner教授：针对这一点，我认为当中涉及几个要点。首先，对病理学家进行深度的培训，令他们了解分子途径，并将其整合到组织学诊断中。在许多病理学的领域中，包括神经病理学在内，我们正逐渐从组织学分类中脱离出来，并逐渐将形态学方法与生物标志物为主的诊断方法结合起来。这种方法当然始于对一般基本病理（例如炎症，变性，瘤形成）的识别，然后（在神经肿瘤学的情况下）对肿瘤类型的评估（例如，胶质瘤，脑膜瘤，生殖细胞肿瘤或原始神经外胚层肿瘤等）。接下来的关键步骤是要进行检测找出分子标记的正确选择。这当然也是理论性的，因为病理学家需要了解哪些生物标志物需要检测。普遍有两种结果：（i）其中一种生物标志物是阳性的并且在肿瘤中是进行分子认证过的，少部分肿瘤可能没有大家了解的生物标志物，以及（ii）这些需要用先进技术进行进一步测试。

为了令临床实践符合成本效益，我们必须建立具有规模的大型中心以服务大量人口。这可以实现经济高效的规模经济，使病理学家能够作出分析，即使是罕见的肿瘤类型，实验室也能够以经济高效的方法对罕见突变进行检测。最后，建立一个更大型的专业病理学家队伍是至关重要的，他们可以在病理学高度专业化的领域（相应地在任何其他医学领域）交流和促进知识的传递。

AME：人们常说我们现正身处于一个精准医学的时代，您认为未来五至十年的神经病理学精准医学的重心和将来的发展趋势会是怎样?

Brandner教授：我个人认为我们只是刚刚进入精准医学这一个新时代，我们距离精准医学的全面普及还很遥远。就目前而言，现在神经病理学刚能确认诊断性的生物标志物（大多数发展集中在过去十年），我们还需10-15年才能研发出针对这些路径的药物。表观遗传学图谱必须与药靶（单突变或通路）的验证结合起来，才能为精准医学打好基础。

AME：这些年，您是如何一步步开展脑瘤方面的研究？

Brandner教授：在医学院的时候，我专注在脑部的解剖，着力研究从听觉皮层到丘脑的神经元投射。虽然这很有趣，但对疾病的了解还不够。从医学院毕业后，我成为一名神经外科的医生。医院内的小组会议令我着迷，但同时我亦被神经病理学的术语和病理学诊断方法搞得一头雾水。当时，细胞角蛋白、GFAP、S和增殖标志物Ki67等谱系标志物的抗体刚刚开发出来，并被推广到神经病理学诊断。在那个年代，这是革命性的，因为它有助于区分上皮和胶质肿瘤。为了更好地理解如何诊断和分类脑肿瘤以及了解他们的生物学结构，我加入了苏黎世大学神经病理学系，在那里我遇到了我早期的导师Kleihues教授，他当时是WHO专栏编辑。我是他们团队的一员，在一个脑肿瘤研究所工作。在接下来的几年里，在完成我的神经病理学培训的同时，我开发了两种实验病理学模型——神经退行性病变模型和神经肿瘤学模型，我开始建立自己的脑肿瘤研究小组。从那时起，我一直喜欢诊断工作，这使我有机会将我的分子病理学知识应用于大规模的分子检测，同时将人体生物学与我自己生成的小鼠模型进行比较。

AME：您认为作为一个研究员或科学家最重要的条件是什么？

Brandner教授：就我个人而言，成功的关键基于三个条件（当然是高度简化）：在适当的时候在适当的地方工作、勤奋和运气。